重型颅脑损伤患者血浆Nesfatin-1表达水平与预后危险因素研究

朱峰，张鹏，宋建荣，吕新文

重型颅脑损伤患者血浆Nesfatin-1表达水平与预后危险因素研究

朱峰，张鹏，宋建荣，吕新文

目的：探讨重型颅脑损伤患者血浆Nesfatin-1表达水平与术后预后的相关危险因素。方法:收集118例重型颅脑损伤患者的临床资料。根据出院后3个月采用格拉斯哥预后量表（GOS）评分将患者分为预后良好组和预后不良组。比较2组患者性别、年龄、入院时间、瞳孔评分、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血常规和生化指标。记录手术至复发的生存率（RFS）和手术至死亡或末次随访的生存率（OS）。采用单因素、多因素分析确定影响患者术后预后的危险因素。采用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，并且应用Log-Rank法比较2组患者生存曲线差异。结果：根据患者预后分为预后良好组48例（40.68%）和预后不良组70例（59.32%）。预后良好组中线结构移位＞5 mm患者数、入院时间、血浆hs-CRP显著低于预后不良组（P＜0.05）,GCS评分、血糖、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分显著高于预后不良组（P＜0.05）。单因素分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血糖、入院时间、血浆hs-CRP、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的危险因素（P＜0.05）。多因素分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素（P＜0.05）。血浆Nesfatin-1高表达水平有利于提高患者RFS和OS生存曲线（P＜0.05）。结论GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素。入院时患者血浆Nesfatin-1高表达水平有利于预后。

血浆Nesfatin-1；重型颅脑损伤；GCS量表；预后

颅脑损伤是一种常见外伤，在意外伤中损伤最严重[1]。有研究指出，重型脑颅损伤约占颅脑损伤的20%，具有病情严重复杂、预后差、病死率高等特点，给患者家庭造成严重经济损失和精神负担[2]。Nesfatin-1是由核组蛋白2（NUCB2）衍生而来的肽段，被称为新饱食分子蛋白，是一种由下丘脑和外周组织表达的厌食信号肽，通过使机体产生饱腹感而抑制摄食[3]。研究者发现，Nesfatin-1除了通过抑制机体摄食调节机体内稳态与能量储备，还参与初情启动和胰岛素抵抗等多种生理过程，具有抗炎和抗细胞凋亡等多种生物学功能[4]。有文章指出该肽段受葡萄糖、L-色氨酸、脂肪酸、能量等多种因素共同调节[5-7]。之前大量文献报道指出S-100蛋白水平偏高、凝血功能异常、脑干损伤和术后并发症、神经元特异性烯醇化酶水平高、年龄、改良CT图像评分、入院mGCS评分、脑疝是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素[8-10]。而Nesfatin-1与重型颅脑损伤患者的关系及对其预后影响的报道较少。本研究探讨Nesfatin-1等可能影响患者术后预后的因素采用Kaplan-Meier法（K-M法）和Cox比例风险回归模型进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月至2013年12月我院神经外科住院的重型颅脑损伤患者118例。纳入标准：入院时经2位以上副主任医师评价格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分3～8分；有详细临床医学记录或病例；经颅脑CT、MRI检查证实为颅脑外伤；受伤后24 h内入院；患者家属均未放弃治疗；均有颅脑手术指征；签署科研研究知情同意书。排除标准：GCS评分＞8分，颅脑损伤合并其他器官损伤，伤前存在颅脑病变，既往有严重糖尿病、冠心病、肝肾功能衰竭等基础疾病，有颅脑手术禁忌证，患者家属中途中断或放弃治疗，孕妇或妊娠期妇女，未签署科研研究知情同意书。118例患者中，弥漫性轴索损伤及原发性脑干损伤8例，颅内血肿10例，脑挫裂伤30例，硬膜外血肿24例，硬膜下血肿40例，外伤性蛛网膜下腔出血6例。本研究获得我院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 手术与随访 开颅血肿清除，根据患者脑肿胀情况行内减压和（或）开颅去骨瓣减压。临床医师结合本院门诊复查病例资料及电话随访，随访至患者死亡或2015年12月31日。

1.2.2 指标评定与检测 利用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale,GOS）评估2组患者出院后3个月时的预后程度，其中分值＞3分表示预后良好，分值≤3分表示预后不良。具体评分细则：术后死亡评1分；术后植物状态评2分；存在意识，重度病残，生活完全不能自理评3分；意识清楚，中度病残，生活能够自理评4分；恢复良好，能够正常生活，存在轻度神经障碍评5分[11]。

记录2组患者入院时血常规、生化指标等检测指标。血常规检测：抽取2组患者清晨空腹静脉血2～10 mL，应用深圳雷杜公司RT7200全自动血液分析仪检测。生化指标检测：应用日本奥林巴斯公司AU2700型全自动生化分析仪测定空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin alc,HbA1c）、血清趋化素、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、血浆纤维蛋白原（plasma fibrinogen,FIB）、血浆Nesfatin-1、血浆D-二聚体、血浆超敏C-反应蛋白（high sensitive c-reactive protein,hs-CRP）等指标，其中利用酶联免疫吸附（ELISA）方法测定血浆Nesfatin-1、D-二聚体水平，利用免疫比浊法测定hs-CRP、FIB水平。

记录2组患者入院时其他指标，包括性别、年龄、入院时间、瞳孔评分、GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数等临床资料，其中GCS评分采用GCS量表评估，分数越低表示伤情越重，分数越高表示伤情好转[12]；瞳孔评分采用瞳孔评分量表评定：两侧瞳孔散大且对光反射迟钝或消失为1分；一侧瞳孔散大且同侧对光反射迟钝或消失为2分，两侧瞳孔等大等圆且对光反射灵敏为3分[13]。

记录手术至复发的时间间隔的生存率，即无复发生存率（recurrence-free survival,RFS).和手术至死亡或末次随访日期的生存率,即总生存率（overall survival,OS）。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者临床特征比较

根据患者预后分为预后良好组48例（40.68%）和预后不良组70例（59.32%）。与预后不良组比较，预后良好组中线结构移位＞5 mm患者数、入院时间、血浆hs-CRP显著低于预后不良组（P＜0.05），GCS评分、血糖、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分显著高于预后不良组（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者临床特征比较

2.2 影响患者预后的单因素分析

COX单因素回归分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血糖、入院时间、血浆hs-CRP、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 影响重型颅脑损伤患者预后的单因素分析

2.3 影响患者预后的多因素分析

Cox多因素回归分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

2.4 血浆Nesfatin-1水平对患者RFS和OS生存曲线的影响

K-M法绘制患者RFS和OS生存曲线结果显示，血浆Nesfatin-1高表达水平有利于提高患者RFS和OS生存曲线（P＜0.05），见图1。

表3 影响重型颅脑损伤患者预后多因素分析

图1 2组患者OS和RFS生存曲线比较

3 讨论

重型颅脑损伤患者入院后，临床医师主要在患者治疗方案和临床疗效上下功夫，以期获得良好预后。但大量数据显示，治疗方案的选择虽可影响预后，但治疗效果欠佳，预后较差[14]。目前，国内外有关影响重型颅脑损伤患者术后预后影响因素的报道较少，大多数集中在入院时GCS评分、入院时间等危险因素，而缺乏从患者入院时血常规、血液生化指标等标记物检测。此外，虽然随着现代医学检测技术的迅猛发展和医疗设备的不断更新，重型颅脑损伤预后明显改善、病死率大大下降，但在大数据分析下仍然欠佳。为此，探寻血液中分子、蛋白水平对重型颅脑损伤患者术后预后的影响意义重大。本研究中，预后良好组和预后不良组在年龄、性别等方面差异无统计学意义（P＞0.05），表明试验数据具有可比性。此外，本研究结果显示40.68%预后良好，59.32%预后不良,预后良好率与之前研究结果类似[15]，但高于袁杰等[16]的数据。与预后不良组相比，预后良好组中线结构移位＞5 mm患者数、入院时间、血浆hs-CRP显著低于预后不良组（P＜0.05），GCS评分、血糖、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分显著高于预后不良组（P＜0.05），表明中线结构移位＞5 mm患者数多、入院时间久、血浆hs-CRP表达水平高、GCS评分低、血糖低、血浆FIB表达水平低、血浆Nesfatin-1表达水平低、瞳孔评分低可能是影响重型颅脑损伤患者术后预后的危险因素。

之前，大量文献数据说明影响重型颅脑损伤患者术后预后的危险性因素较多。赵会锋等[17]研究指出血清神经元特异性烯醇化酶浓度可能是判断颅脑损伤程度和预后较为理想的指标，指出脑神经元损伤时，细胞内大量蛋白质会因为细胞膜完整性破坏迅速进入细胞间隙，血清神经元特异性烯醇化酶由于不易与细胞内肌动蛋白结合而易于释放，可检测预测患者预后。徐如祥等[18]认为血糖、血氧、GCS评分和损伤严重度评分可有效判断交通伤所致重型颅脑损伤患者的预后，并且认为院内治疗措施、功能锻炼康复治疗、护理水平、创伤性癫痫等并发症处理、伤者心理变化、认知评价、医疗保险享有水平、经济状况、社会支持等均对预后产生影响。孙敬伟等[19]报道则指出患者年龄、入院GCS评分、改良CT图像评分、脑疝是影响重型颅脑损伤患者预后的重要因素，并且患者的病死率与年龄、改良CT图像评分呈正相关。此外，还有研究指出基因因素在颅脑损伤患者预后中扮演重要角色，这可能是因为：有关基因调控受损神经元的修复和清除，神经递质的合成、运输及代谢，凋亡的启动及创伤后血管反应性；并且通过染色质甲基化和乙酰化状态，改变基因表达对上述机制产生影响[20]。本研究中，单因素分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血糖、入院时间、血浆hs-CRP、血浆FIB、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的危险因素（P＜0.05）；多因素分析结果显示，GCS评分、中线结构移位＞5 mm患者数、血浆Nesfatin-1、瞳孔评分是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素（P＜0.05）。本研究患者RFS和OS生存曲线结果显示，血浆Nesfatin-1高表达水平有利于提高患者RFS和OS生存曲线（P＜0.05）。研究结果均表明血浆Nesfatin-1表达水平是影响重型颅脑损伤患者术后预后的独立危险因素，入院时患者血浆Nesfatin-1高表达水平有利于患者预后。在患者前期诊断治疗中建议将该蛋白作为重型颅脑损伤检测的标记物，在临床诊断及治疗中临床医师应注意血浆Nesfatin-1的表达水平。

[1]陈前伟,谭亮,尹怡,等.重视对重型颅脑损伤后沉默的30%的研究和治疗[J].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2:245-247.

[2]关振武.双侧开颅手术治疗重型颅脑损伤的疗效分析[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19:775-777.

[3]Dong J,Xu H,Xu H,et al.Nesfatin-1 stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase in STZ-induced type 2 diabetic mice[J].Plos One,2013,8:e83397.

[4]Brailoiu GC,Dun SL,Brailoiu E,et al.Nesfatin-1:distribution and interaction with a G protein-coupled receptor in the rat brain[J].Endocrinology,2007,148:5088-5094.

[5]Yosten GL.Novel neuropeptides in the control of food intake:neuronostatin and nesfatin-1[J].Vitam Horm,2013,92:1-25.

[6]Zhao Y,Ma X,Wang Q,et al.Nesfatin-1 correlates with hypertension in overweight or obese Han Chinese population[J].Clin Exp Hypertens,2015,37:51-56.

[7]Çatlı G,Anık A,Küme T,et al.Serum nesfatin-1 and leptin levels in non-obese girls with premature thelarche[J].J Endocrinol Investi,2015,38:909-913.

[8]周利兵,李莺.儿童重型颅脑损伤患者预后危险因素分析[J].南京医科大学学报(自然科学版),2014,34:56-60.

[9]丁韶山,刘立迅.交通伤所致重型颅脑损伤患者预后的临床影响因素分析[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19:15-17.

[10]Cao Y,Qiu J,Wang B,et al.The analysis on risk factors and clinical treatment of craniocerebral injury concurrent with acute kidney injury[J].Cell Biochem Biophys,2015,71:199-204.

[11]徐锦龙,马卫成,陈武,等.纳美芬治疗急性重度颅脑损伤疗效和安全性的系统评价[J].中国药物应用与监测,2016,13:7-10.

[12]沈泉,方以群,吴建国,等.高压氧联合经颅磁刺激治疗颅脑损伤致昏迷患者的疗效观察[J].中华航海医学与高气压医学杂志,2016,23:9-12.

[13]孙胜玉,马辉,郝少才,等.重型颅脑损伤致中央型脑疝的手术治疗[J].中华创伤杂志,2016,32:506-509.

[14]Rossi S,Castioni CA.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury:still needed[J]?Minerva Anestesiol,2008,74:579-581.

[15]Roozenbeek B,Lingsma HF,Lecky FE,et al.Prediction of outcome after moderate and severe traumatic brain injury:external validation of the IMPACT and CRASH prognostic models[J].Crit Care Med,2012,40:1609-1617.

[16]袁杰,霍春芬.重型颅脑损伤术后患者预后现状和影响因素分析[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17:3-6.

[17]赵会锋,郑文济,张强,等.早期NSE在颅脑损伤判断及预后评价中的意义[J].中国临床神经外科杂志,2000,5:30-32.

[18]徐如祥,张鹏,姜晓丹,等.重型颅脑损伤患者的预后因素分析[J].中华神经医学杂志,2009,8:1127-1130.

[19]孙敬伟,赵振林,黄富,等.影响重型颅脑损伤患者预后的临床因素分析[J].中华神经医学杂志,2016,15:279-283.

[20]王磊,高国一,江基尧.基因多态性影响颅脑损伤预后的研究进展[J].中华创伤杂志,2013,29:896-899.

R741；R651.15

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.034

宝鸡市中心医院神经外科陕西宝鸡 721008

2016-11-08

朱峰zhufeng198102@163.com

（本文编辑：雷琪）