促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟远期效果的系统综述

梁 雁 罗小平

·综述·

促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟远期效果的系统综述

梁 雁 罗小平

自20世纪80年代以来，以曲普瑞林和亮丙瑞林为代表的促性腺激素释放激素类似物缓释剂(GnRHa)广泛应用于中枢性性早熟(CPP)的治疗，旨在抑制性发育、延缓骨骼成熟和改善最终成年身高[1,2]。目前资料证实，CPP患儿经GnRHa治疗后可获得较好的短期疗效，可有效地抑制性发育进程、延缓骨龄快速进展，并可提高治疗后的预测成人身高。但关于GnRHa的长期疗效，特别是对CPP患儿终身高、生殖功能和代谢等方面的远期影响，资料尚有限。最早开始GnRHa治疗的CPP患者目前已达终身高，部分已进入生育期，本文通过系统检索相关文献，对GnRHa治疗远期效果的随访资料进行总结分析，以期更好地指导GnRHa的临床应用。

1 文献检索策略及结果

检索Pubmed、Embase、Cochrane library、万方数据库、中文期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)。检索时间为2006年1月1日2017年10月31日。以Pubmed数据库为例，英文检索式为：(Central Precocious Puberty OR CPP OR ICPP)AND (GnRH analogues OR GnRHa OR GnRH-a OR Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue OR Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs) AND (height OR body mass index OR “BMI” OR“BMD” OR “bone mineral density” OR “PCOS” OR “Polycystic ovary syndrome” OR “tumor” OR “Cancer” OR “reproductive function” OR psychosocial OR Psychology) 。以万方数据库为例，中文检索式为：(GnRHa+GnRH-a+促性腺激素释放激素)*(中枢性性早熟+CPP)*( 终身高+成年身高+生殖功能+体质量指数+BMI+骨密度+BMD+心理+肿瘤+癌症+多囊卵巢综合征+PCOS+糖代谢+脂代谢+胰岛素抵抗) 。

文献纳入标准：①GnRHa治疗或联合治疗的CPP患儿；②随访时间需达终身高或近成年身高；③观察指标包括终身高、生殖功能、体质量指数和骨密度等。排除标准：①合并其他疾病的CPP患儿；②综述和病例报告等类型；③非英文和中文文献。

共检索到文献770篇，其中英文664篇，中文106篇。筛选后最终纳入英文文献34篇[3-36]，中文文献1篇[37]，纳入的文献均为回顾性研究。

2 GnRHa治疗CPP的远期效果

2.1 终身高 目前缺乏评估GnRHa治疗长期疗效的随机对照研究，已有的临床研究比较了CPP患者经GnRHa治疗后的终身高和遗传靶身高、治疗前后预测身高，或GnRHa治疗组与对照组的成年终身高，发现GnRHa治疗对成人终身高有较好的改善作用。11篇文献分析了GnRHa治疗CPP患儿的终身高，其中5篇[3-5,10,11]比较了GnRHa治疗组和未治疗组CPP女孩的平均终身高，除文献[11]外，均显示治疗组明显高于未治疗组。表1显示，10篇[3-11,37]文献报道了GnRHa治疗CPP女孩的遗传靶身高和成年身高，GnRHa治疗后平均终身高均达到或超过平均遗传靶身高。

CPP发病率为1/5 000～1/10 000，女孩为男孩的5～10倍。男孩特发性CPP发病率低，关于评价GnRHa对男孩终身高影响的研究较少见，仅Bertelloni等[12]研究了CPP男孩GnRHa治疗后的终身高，与未治疗CPP患者相比，GnRHa长期治疗可以改善由非器质性原因引起的CPP男孩的终身高，其中，特发性CPP和年龄小的CPP患儿获益更多，器质性原因引起的CPP效果不佳。

GnRHa改善终身高的疗效与遗传靶身高、开始发育的年龄、开始治疗时的年龄和骨龄、疗程、停止治疗时的骨龄、身高标准差分值(SDS)等有关[7,38]。Lazar等[5]研究发现，6岁以前开始治疗较6～8岁开始治疗的患儿身高获益明显。有学者认为早期诊断后宜尽早进行长疗程治疗，才能保证最大终身高获益[34]。但也有研究显示，GnRHa开始治疗较晚的CPP女孩(平均年龄gt;8岁)，也可获得较好的成年终身高，其成年身高也可达到或超过遗传靶身高[39]，国内研究也获得相似结论[7,37]。

CPP患儿停止GnRHa治疗的时间：目前国内外共识推荐骨龄12～12.5岁停药，同时建议治疗方案应个体化，除考虑年龄和骨龄外，停药时亦可酌情考虑患儿和家长的愿望，包括对身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求[1,2]。

表1 GnRHa治疗CPP女孩的遗传靶身高和终身高

注 1)： 骨龄与实际年龄的差值

GnRHa治疗过程中部分患者可出现生长减速，机制不清，有学者推测可能与以下因素有关[40-41]：①GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括使GH-IGF-1轴改变，降低了游离的有生物活性的IGF-1水平；②过早暴露于雌激素而致生长板局部改变；③GnRHa对生长因子受体通路的影响等。

有研究表明GnRHa联合重组人生长激素(rhGH)治疗对身高的改善作用优于GnRHa单独治疗[42,43]，但也有研究认为GnRHa单独治疗与联合rhGH治疗无显著差异[8]。目前关于联合用药的研究样本量较小，说服力有限，需严格掌握指征，国内外共识也未推荐常规应用[1,2]。

2.2 生殖功能 10篇文献报道了GnRHa治疗对CPP患者生殖功能和发生多囊卵巢综合征(PCOS)的影响。

2.2.1 生殖功能 6篇文献[9,11,15-18]报道了GnRHa治疗对CPP患儿生殖功能的影响。

3篇文献[9,11,17]研究了GnRHa治疗对CPP女孩月经初潮的影响，表明GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能，停药后12～16个月可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著性差异。月经初潮时间与治疗终止时的年龄、骨龄、乳房Tanner分期、治疗终止时子宫发育状态和下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的受抑制情况等有关。Tanaka等[27]研究发现，GnRHa治疗前有月经初潮较无月经初潮的CPP女童经治疗后月经复现的时间早。

3篇文献[16-18]研究了GnRHa治疗对CPP女孩生育能力的影响，与未治疗的CPP患者或正常人群相比，GnRHa治疗后的CPP患者生育能力正常。大样本回顾性研究[17]显示，GnRHa治疗组自发妊娠率和妊娠综合征(包括早期自发流产和先兆子痫等)发生率与正常对照组间差异无统计学意义，但未治疗组诱导排卵和(或)体外受精的比例高于GnRHa治疗组(33%vs12.6%，P=0.006)，也高于正常对照组(33%vs11.1%，P=0.03)。提示GnRHa治疗对CPP患者的生殖能力无显著不良影响。

CPP男孩经GnRHa治疗后的生殖功能数据非常有限。Bertelloni等[18]对9例CPP男孩从6岁左右开始GnRHa治疗，平均治疗周期(5.6±2.4)年，患儿首次遗精发生于治疗停止后0.7～3.0(1.8±0.9)年，睾丸体积和结构、精子数量和活动力、血清睾酮水平均在正常范围内。

2.2.2 PCOS PCOS的特征为无排卵月经、高雄激素和多囊卵巢，主要表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮。在正常育龄女性中，PCOS发生率为5%～10%。5篇[9,11,19-21]分析了GnRHa治疗与CPP女孩发生PCOS的关系。2篇文献[9,11]表明GnRHa治疗不会增加PCOS的发生风险。3篇文献[19-21]显示GnRHa治疗可能增加CPP女孩高雄激素和PCOS的发生率。Baek等[9]的研究显示，CPP女孩的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP女孩成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛和不规则月经等。停止GnRHa治疗后平均12年的随访发现，CPP治疗后女孩PCOS的发生率并不比健康女性增加。这些研究结果的差异可能与不同研究使用不同的PCOS诊断标准有关。另外，部分研究本身也存在一些不足，如研究中未设计对照人群、入选人群为青春期早发育的患儿而非性早熟患者等[19]。也有学者[19,21]认为，CPP和PCOS存在共同的发病基础，包括下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱、LH分泌亢进和高胰岛素血症等。因此，目前尚不能确定PCOS与GnRHa治疗的关系。

2.3 其他

2.3.1 BMI及相关代谢指标 13篇文献报道了GnRHa治疗对CPP患儿BMI和相关代谢指标的影响，其中BMI 9篇[3,7,11,13,15,22,23,26,31]，其他代谢指标5篇[13,15,24,25,38]。

早发育或性早熟女孩中超重和肥胖比例高于普通人群，部分CPP女孩在诊断和治疗初期，BMI高于正常平均值[2]。GnRHa治疗过程中以及停止治疗后BMI的改变，目前尚有争议。有学者认为GnRHa治疗可导致CPP女孩BMI增加，并增加肥胖、代谢综合征和心血管疾病的发生风险[22,35]。

5篇文献报道，BMI在GnRHa治疗过程中无明显变化或在治疗期间增加但治疗终止或达到终身高时恢复到正常水平[3,7,11,20,22]。4项研究[23,26,31,35]比较了体重正常和超重的CPP患儿经GnRHa治疗后BMI的变化，结果显示，治疗开始时体重正常的CPP患儿治疗后BMI-SDS有所增加，但仍在正常范围；而治疗开始时超重的CPP患者治疗过程中BMI-SDS相对稳定。Lazar等[15]的病例对照研究评估了GnRHa治疗组和未经GnRHa治疗CPP女童成年后(27～50岁)的肥胖率、代谢指标(高脂血症、糖尿病和高血压)，并与出生日期和年龄相仿的正常女性对比，结果发现，3组的体重状况相似，成年后肥胖的妇女在发育初期即表现为肥胖，并非GnRHa所致，与肥胖相关的并发症如代谢障碍也未见增加。总之，目前研究结果表明，GnRHa治疗对BMI的影响是轻度和暂时的，停止治疗或达终身高时即恢复到同龄正常儿童的水平。

青春期可出现胰岛素抵抗。3篇文献[20,24,25]认为，GnRHa治疗可增加CPP患儿空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，降低胰岛素敏感性，加重患儿的糖脂代谢紊乱。Park等[13]的研究显示，对于正常体重的CPP患儿，GnRHa治疗不增加胰岛素抵抗；对于治疗开始时超重和肥胖的患儿，GnRHa治疗有增加胰岛素抵抗的趋势。Guaraldi等[3]认为，与治疗前相比，GnRHa治疗对糖代谢和脂代谢无明显影响。以上研究结果不一致，可能与研究人群的初始特征不同以及缺乏未经GnRHa治疗的对照组等有关。胰岛素抵抗与GnRHa治疗间的关系尚待进一步研究。

2.3.2 骨密度(BMD) 儿童骨量的获得受生长激素(GH)、性激素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和甲状旁腺激素等的影响。青春期雌激素(E2)水平的升高可增加GH分泌和IGF-1水平，E2、GH和IGF-1共同作用影响骨的矿化，所以青春期是BMD的关键时期。

与同龄健康儿童相比，CPP患儿在诊断时BMD值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低[36]。中国台湾的一项研究[33]发现，45%(5/11)的CPP患儿在GnRHa治疗期间BMD下降1 SD，在治疗过程中予持续补钙可一定程度上避免矿化不足。当GnRHa治疗停止患儿达到终身高或卵巢功能完全恢复时，骨矿化可以完全恢复，达到骨量峰值[3]。

2.3.3 心理行为 性早熟儿童因其性激素和生理变化，易产生自卑和抑郁等心理问题，性早熟女孩超重、酗酒和性行为的发生率高于同龄正常青春期儿童[44,45]，性早熟男孩则更易出现吸毒等不良行为，甚至犯罪。目前，关于应用GnRHa治疗对CPP患儿社会心理行为的影响并不确定。Mul等[29]研究认为，GnRHa治疗后可改善CPP患儿的心理问题，增强自信心，减少孤独感，降低行为紊乱。Wojniusz等[30]研究认为，经GnRHa治疗后的CPP患儿，在认知表现、行为与社会心理问题方面，与正常同龄儿童相似。治疗和未治疗的CPP患儿在成年后受教育程度、婚姻状况和子女数量，均与正常发育的妇女相似[18]。GnRHa治疗是否能够改善CPP患儿的心理问题，还需开展更深入的长期随访研究进一步证实。

2.3.4 肿瘤发生 随着对CPP研究的深入，有学者认为，CPP患儿过早暴露于性激素，可能会潜在地增加性激素依赖性肿瘤的发生[46]。Lazar等[15]的研究表明，对于CPP患儿，无论是否给予GnRHa治疗，癌症发生风险未增加。

中国大陆应用GnRHa治疗CPP近30年，积累了丰富的临床经验。由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组牵头制定了多项CPP诊疗共识或指南[1,47,48]。迄今已发表100余篇CPP诊疗方面的中文文献，但存在以下不足：①大多为单中心的研究结果；②研究对象例数较少；③观察随访时间较短，多为1～2年，长期随访尤其是成年终身高和生育功能的数据十分有限，极少数随访至终身高的数据多为回顾性资料。因此，在GnRHa治疗CPP的长期疗效方面，有待进行更多的多中心、前瞻性、设计严格且随访到成年期的临床研究。

总之，GnRHa作为国内外指南推荐CPP治疗的首选药物，在临床上已取得较好的效果。长期的观察数据表明GnRHa治疗可有效改善终身高，且6岁前开始进行治疗的患者身高获益更明显。GnRHa治疗终止后，患者下丘脑-垂体-性腺轴功能恢复正常，CPP女患儿的月经周期、生育功能和PCOS发生率与正常人群相比差异无统计学意义。GnRHa治疗后不会显著增加BMI和代谢综合征的发生率，也不会显著降低BMD值。此外，GnRHa通过延缓青春期发育，可能有助于改善CPP患儿的心理问题。

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2017-09-14

2017-10-18)

(本文编辑：孙晋枫)

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.015

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 武汉，430030

罗小平，E-mail：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn