妊娠期恶性肿瘤孕产妇和新生儿结局的前瞻性队列研究

段 娟 陈 龙 范悦玲 蒙 萌 李 婕 史 源

妊娠期恶性肿瘤孕产妇和新生儿结局的前瞻性队列研究

段 娟1,5陈 龙1,5范悦玲2蒙 萌3李 婕4史 源1

目的 评估妊娠期恶性肿瘤孕产妇和新生儿结局。方法 多中心前瞻性队列研究。以第三军医大学3所附属医院作为队列研究现场，收集妊娠期病理诊断为恶性肿瘤且继续妊娠的连续病例(病例组)，所在医院每个病例以相同匹配条件并按照1∶1匹配建立对照组，截取两组孕产妇和新生儿信息，考察临床特征和母子结局，考察病例组化疗干预对病死率和存活儿童发育(年龄与发育进程问卷Ⅲ，ASQ Ⅲ)的影响因素。结果 2012至2016年3中心 80 524例孕妇进入本文分析，83例(1.03‰)孕妇在妊娠期诊断恶性肿瘤，2012年0.45‰至2016年1.28‰；截止至2017年9月1日35/83例(42.2%)死亡，排前5位肿瘤疾病占72.3%(60/83)：白血病26例，甲状腺癌和宫颈癌各10例，恶性卵巢瘤8例，乳腺癌6例；24名妊娠期恶性肿瘤的孕妇于妊娠28周前终止妊娠，8例平均在诊断恶性肿瘤后的(37.0±20.0)个月死亡；妊娠期恶性肿瘤继续妊娠59例行对照组1∶1匹配，继续妊娠59例中死亡27例(47.4%)，其中10例在孕中、晚期给予化疗，死亡1例(10.0%)，均未发生化疗相关的新生儿畸形。49例妊娠期恶性肿瘤孕妇未行化疗死亡26例(53.1%)，化疗亚组与非化疗亚组，孕妇病死率差异有统计学意义(P=0.016)。病例组与对照组比较、化疗亚组与非化疗亚组比较，ASQ Ⅲ差异均无统计学意义(P均=1.00)。结论 妊娠期化疗可降低孕产妇死亡率，但并不影响儿童病死率和生长发育。

妊娠期； 恶性肿瘤； 新生儿； 年龄与发育进程问卷； 化疗

妊娠期恶性肿瘤是罕见的妊娠合并症，发生率约1∶1 000[1]。随着生育年龄的延迟以及2016年中国普遍二胎政策的实施，妊娠期恶性肿瘤的发生率可能会增加[2]。一旦在妊娠期诊断恶性肿瘤，做出终止或继续妊娠的决策很重要。终止妊娠主要是基于母亲健康考虑，如果继续妊娠，给予化疗药物可能会对胎儿造成发育损伤。

既往对于妊娠期恶性肿瘤对孕妇和出生儿童影响的研究较少。乳腺癌是最常见的妊娠期恶性肿瘤之一，有研究表明，诊断乳腺癌并接受治疗的孕妇与未妊娠乳腺癌患者的生存期相似[3]。终止妊娠并不能使妊娠合并乳腺癌的孕妇获益[4]。理论上，化疗药物可以通过胎盘，抑制胎儿宫内宫外发育。然而，文献报道，妊娠期合并恶性肿瘤并接受化疗的胎儿随访(42±32)个月大多数并无明显的并发症[3]。国外一项多中心研究表明，延迟终止妊娠或恶性肿瘤治疗并不损害儿童早期认知、心脏及全面发展[5]。

本研究主要目的是初步评价妊娠期恶性肿瘤孕产妇的病死率及其对胎儿近期和远期结局的影响。

1 方法

1.1 研究设计 回顾性队列研究。以第三军医大学3所附属医院作为队列研究现场，收集妊娠期病理诊断为恶性肿瘤并继续妊娠的连续病例(病例组)，所在医院每个病例以相同匹配条件按照1∶1匹配建立对照组，截取两组孕产妇和新生儿信息，考察临床特征和母子结局，考察病例组化疗干预孕产妇病死率和存活儿童生长发育的影响因素。

1.2 伦理和注册 研究获得第三军医大学附属大坪医院外科研究所伦理委员会批准，与受试对象签署临床研究知情同意书，在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR-ERC-17012146)。

1.3 纳入标准

1.3.1 病例组纳入和排除标准 2012年1月1日至2017年1月31日以组织学检查和TNM分期为依据、在妊娠期诊断合并恶性肿瘤并继续妊娠病例；排除原位癌、恶性肿瘤复发和妊娠前已接受化疗病例。病例组以是否在孕期行化疗分为化疗亚组和非化疗亚组。

1.3.2 对照组及匹配标准 ①当有孕妇在妊娠期诊断合并恶性肿瘤即刻在同一家医院住院生产的妊娠期未合并恶性肿瘤的孕妇匹配对照组；②妊娠期虽无恶性肿瘤、但具有与病例组相同妊娠合并症的孕妇；③同期有多个孕产妇符合匹配条件，则纳入与病例组时间较接近的孕妇；④妊娠胎龄相似，差距在7 d以内。

1.4 观察指标 病例组和对照组临床特征和母子结局；病例组化疗对孕产妇病死率和存活儿童生长发育的影响。

1.5 数据采集 从产科病历中截取围生期人口学指标，产科护理指标、产前激素使用、肿瘤类型、孕期治疗、新生儿孕周、出生体重和Apgar评分；新生儿病历中截取呼吸支持、肺表面活性物质使用、住院期间死亡原因。

1.6 年龄与发育进程问卷Ⅲ(ASQ Ⅲ) 以现场或电话随访的方式，由3个中心取得ASQ Ⅲ发育筛查研究与应用资格证的医护人员，用中文版ASQ Ⅲ[6，7]评估存活儿童的生长发育情况。ASQ Ⅲ是由家长参与完成的适用于1～66个月儿童的发育筛查量表，涵盖20个月龄组、30个问题，涵盖沟通、粗大动作、精细运动、解决问题和个人-社交技能5个领域。父母根据指示评估孩子是否可以完成任务：10分为“是”，5分为“有时是”，0分为“否”。任何领域的得分均小于均值减去2个标准差为发育异常，超过均值减去1个标准差为发育正常，介于两者之间为发育临界[6-8]。

1.7 统计学方法 数据分析使用SPSS 16.0。采用配对样本t检验或独立样本t检验比较，以平均值±标准差表示的连续变量；通过Student-Newman-Keuls方法评估配对分析；使用McNemar测试比较分类配对变量，χ2检验或Fisher检验比较其他变量。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 6年来第三军医大学3所附属医院共计80 554例孕妇(西南医院32 263例，新桥医院23 692例，大坪医院24 599例)，83例(1.03‰)孕妇在妊娠期诊断恶性肿瘤，2012至2016年每年妊娠期合并恶性肿瘤例数分别为7/15 404(0.45‰)、16/15 712(1.01‰)、12/14 890(0.81‰)、25/14 550(1.72‰)、23/17 900(1.28‰)。

2.2 妊娠期合并恶性肿瘤死亡情况 截止至2017年9月对妊娠期合并恶性肿瘤的孕妇至少进行了3次电话随访，35/83例(42.2%)死亡，其中26例白血病中死亡10例，10例甲状腺癌中死亡1例,10例宫颈癌中死亡2例，8例恶性卵巢肿瘤中死亡2例，6例乳腺癌均死亡，5例脑癌中死亡2例，4例肺癌中死亡2例，3例肝癌均死亡，3例结肠癌均死亡，2例鼻咽癌中死亡1例，2例淋巴瘤中死亡1例，2例肾癌均死亡，舌癌和骨肉瘤各1例无死亡。

2.3 妊娠期合并恶性肿瘤孕妇终止妊娠情况 24例妊娠期合并恶性肿瘤的孕妇于妊娠28周前终止妊娠，平均年龄(29.9±6.5)岁，并接受相关治疗，其中8例(33.3%)平均在诊断恶性肿瘤后的(37.0±20.0)个月死亡。

2.4 病例组和对照组一般情况 以继续妊娠59例行对照组1∶1匹配，需要说明的是，病例组妊娠期糖尿病3例，妊娠期肝内胆汁淤积综合征1例，对照组完全匹配。两组在(29.7±17.8)个月完成了ASQ Ⅲ量表评估，病例组和对照组分别有5例和3例在新生儿期中死亡，病例组54例ASQⅢ量表评估，其中48例发育正常，6例发育临界，来院行门诊ASQ Ⅲ量表评估26例；对照组56例ASQ Ⅲ量表评估，其中49例发育正常，7例发育临界，来院行门诊ASQ Ⅲ量表评估28例。表1显示，两组孕妇年龄、妊娠次数、首次妊娠胎膜早破、剖腹产和产妇死亡率差异有统计学意义。两组Apgar评分和ASQ Ⅲ评估等差异均无统计学意义。

2.5 妊娠期合并恶性肿瘤继续妊娠情况 继续妊娠的59例孕妇中死亡27例(47.4%)，其中10例在孕中、晚期给予化疗，死亡1例(10.0%)。表2显示49例妊娠期恶性肿瘤孕妇在妊娠期未行化疗，死亡26例(53.1%)，化疗亚组与非化疗亚组相比，孕妇病死率差异有统计学意义(P=0.336)。

表1 病例组和对照组妊娠和新生儿情况[n(%)]

表2 病例组化疗亚组与非化疗亚组对孕妇和新生儿比较[n(%)]

10例化疗病例中，1例乳腺浸润性导管癌(T3N1M0)行TAX方案(紫杉醇)，随访56个月死亡；2例乳腺浸润性导管癌(T2N0M0)中1例行TAX方案(紫杉醇)，1例行AT方案(多西他赛+表柔比星)；2例宫颈麟癌(T3aN0M0和T3bN0M0)均TP方案(紫杉醇+顺铂)；1例卵巢浆液性腺癌T3N0M0行奈达铂+紫杉醇化疗；1例鼻咽癌T4N2M0行PF方案(顺铂+5-氟尿嘧啶)；1例乙状结肠腺癌T3N1M1b行5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗；1例急性髓细胞白血病M3型行亚砷酸+米托蒽醌化疗；1例肺乳头状腺癌T3N1M1b行DP方案(多西他赛+顺铂)。10例均未发生化疗相关的新生儿畸形。

3 讨论

本研究收集一所大学3家附属医院6年中80 524例孕妇的数据，妊娠期合并恶性肿瘤1.03‰，每年妊娠期合并恶性肿瘤发生率总体呈上升趋势，从2012年0.45‰上升至2016年1.28‰。本研究5种主要恶性肿瘤类型分别是白血病、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌，占全部肿瘤的72.3%(60/83)。与Pavlidis等[1]报告妊娠相关的最常见恶性肿瘤排序(宫颈癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴瘤和白血病)不同。

妊娠期恶性肿瘤涉及妊娠与肿瘤的“二元”处理，涉及重要的伦理问题。孕期解剖和生理变化可能使早期肿瘤变化以至难以发现，亦可掩盖肿瘤病情、导致漏诊及误诊；已经明确在妊娠期听神经瘤、脊椎血管瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤等有生长加速的可能，可能因脑脊液的潴留、血流的增加和激素的刺激引起；近90%的脑膜瘤组织中存在孕激素受体，1/3的脑膜瘤组织中存在雌激素受体，在胃癌、结肠癌组织中均存在雌激素受体，其代谢活性及生物学特性与乳腺组织相同，推测性激素可以影响肿瘤组织的生物学行为。

妊娠期乳房及盆腔丰富的血流和淋巴引流为恶性肿瘤细胞的生长创造了一定的有利条件。肿瘤对妊娠分娩也有直接影响，如妊娠合并卵巢癌较非孕期更易发生扭转、破裂，导致梗阻性滞产及难产；肿瘤的消耗增多，导致不同程度的厌食、恶心、呕吐、吞咽困难和消化吸收不良，孕妇被诊断癌症后产生的恐惧、焦虑和无望感，还有癌性疼痛，均可能导致孕妇的营养不良。

本次研究中妊娠期合并恶性肿瘤孕产妇病死率明显高于对照组(45.8%vs1.7%)，同时妊娠期合并恶性肿瘤孕产妇更倾向于早日终止妊娠，因此剖腹产率也较对照组高(84.7%vs52.5%)；值得注意的是，妊娠期合并恶性肿瘤孕产妇胎膜早破明显低于对照组(5.1%vs35.6%)，可能与妊娠期合并恶性肿瘤孕产妇尽量选择提早终止妊娠和剖腹产比例高有关。国内的一项回顾性研究也有相似的结果[9]。

既往报告的妊娠期合并恶性肿瘤对胎儿生长发育的影响结果并不完全一致。Cardonick等[3]对104例妊娠合并乳腺癌并接受化疗的孕妇及新生儿随访发现，胎儿期暴露于化疗的大多数儿童没有发现明显的并发症。Murthy等[10]报告， 81例乳腺癌孕妇在孕中、晚期接受5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺治疗，有效随访了63例儿童(年龄中位数7岁)，3例先天性畸形，60例生长正常。Amant等[11]在一项多中心研究中，随访了81例妊娠期接受标准剂量蒽环类药物的新生儿超过5年，对比普通人群，发现妊娠期化疗并没有增加远期儿童中枢神经系统、心脏、听力相关疾病的发病率。文献[12]报告了类似的研究结果。Yang等[13]的研究也指出，妊娠期合并恶性肿瘤的孕产妇，与未妊娠的患癌女性相比，5年生存率差异无统计学意义。而国外另一些研究却表明胚胎期间化疗增加了自然流产、死胎、胎儿生长受限、早产、重大出生缺陷[14]和骨髓抑制的风险[15]。

本研究发现，无论是病例组与对照组比较，还是化疗亚组与非化疗亚组比较，存活儿童的ASQ Ⅲ评估差异均无统计学意义，妊娠期合并恶性肿瘤、是否选择化疗、抑或不同化疗方案，对存活儿童生长发育影响不大。国外一项多中心研究认为，与妊娠期无恶性肿瘤的对照组相比，妊娠期恶性肿瘤未予治疗或给予放化疗、手术，并不影响儿童的早期认知、心脏和总体发育[5]。Gwyn等[16]和Hahn等[17]等报告一致，在孕中、晚期是否给予化疗，并不影响新生儿近期和远期结局[18]。

妊娠期合并恶性肿瘤的是否化疗对于孕产妇是一项艰难的选择，有文献报告，由于延迟化疗而导致的病死率为1%～3%[19]，也有文献报告，早期化疗则可导致胎儿先天性畸形增加至12.7%～17.0%，出生体重减轻40%[1]。本研究结果表明，妊娠期合并恶性肿瘤孕妇在孕中、晚期进行化疗病死率10.0%，不化疗病死率53.1%，化疗孕妇亦未发生新生儿畸形，新生儿在体重、病死率和生后ASQ Ⅲ评估方面与对照组差异无统计学意义。说明化疗可能是安全的。

有些研究表明，与妊娠未合并恶性肿瘤相比，妊娠期合并恶性肿瘤的孕产妇死亡率较高[20,21]；但也有文献报道[22]，其存活率差异无统计学意义。文献结论的差异，可能与纳入对象所患恶性肿瘤的病理类型和分期不同有关，文献[22]中，恶性肿瘤Ⅰ期病例数较多，Ⅳ期较少。

总之，本研究结果表明，在孕中、晚期进行化疗并未给妊娠恶性肿瘤的母亲及其胎儿和生后儿童带来不利的影响，且可降低妊娠恶性肿瘤的母亲的病死率。

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2017-10-11

2017-10-19)

(本文编辑：张崇凡)

Maternalandpediatricoutcomeaftermaternalcancerdiagnosedduringpregnancy:Acohortstudy

DUANJuan1,5,CHENLong1,5,FANYue-ling2,MENGMeng3,LIJie4,SHIYuan1

(1DepartmentofPediatrics,DapingHospital,ResearchInstituteofSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China; 2DepartmentofPediatrics,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China; 3DepartmentofPediatrics,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China; 4DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China; 5Co-firstauthor)

SHI Yuan, E-mail: petshi530@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate maternal and pediatric outcome after maternal cancer diagnosed during pregnancy.MethodsThis was a prospective, multi-center cohort study conducted in the 3 affiliated hospital of Third Military Medical University. Inclusion criteria were women pathologically diagnosed with cancer during pregnancy (case group), each control children must meet the same conditions and were matched in a 1∶1 ratio (control group). Maternal and pediatric informations of two groups were collected , in order to investigate the clinical characteristics and maternal and child outcome, as well as the factors of chemotherapy intervention in case group on mortality and the Ages and Stages Questionnaires-3(ASQ Ⅲ) of survival children.ResultsA total of 80,524 pregnant women from 2012 to 2016 were screened, Of whom 83(1.03‰) were diagnosed with cancer during pregnancy. The morbidity rate of women with cancer was 0.45‰ in 2012 and 1.28‰ in 2016 increased year by year. Death occurred in 42.2% (35/83) women during follow up to September 2017. The top 4 cancers were leukemia 26 cases, thyroid carcinoma 10 cases, cervical carcinoma 10 cases, and oophoroma cancer 8 cases. During pregnancy, 24 women terminated pregnancy before 28 weeks and among them 8(33.3%) died on average (37.0±20.0)months after the diagnosis of cancer. 59 women continued pregnancy were included and 59 neonates were matched in a 1∶1 ratio as controls. Death occurred in 47.4% (27/59) ,and 10 women

chemotherapy during the second and third trimesters. There was 1 case (10%) died and no chemotherapy-associated neonatal malformations. Death occurred in 53.1% (26/49) women without chemotherapy. Women who received chemotherapy had a statistically significant lower mortality rate when compared to the non-treatment group(P=0.336). However, The ASQ Ⅲ assessment was not different between case group and control group as well as chemotherapy subgroup and non- chemotherapy subgroup.ConclusionChemotherapy can reduce the mortality of women diagnosed with cancer during pregnancy, without affecting the mortality of children and ASQ Ⅲ-associated development.

Pregnancy; Cancer; Neonates; The Ages and Stages Questionnaires; Chemotherapy

1 第三军医大学大坪医院儿科 重庆，400042；2 第三军医大学西南医院儿科 重庆，400038；3 第三军医大学新桥医院儿科 重庆，400037；4 重庆医科大学附属第一医院妇产科 重庆，400014；5 共同第一作者

史源，E-mail: petshi530@vip.163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.002