牛乳房炎用药国内外制剂审批情况

刘桂兰 ， 邓旭明 ， 刘爱玲 ， 王建锋 ， 李旭东 ， 聂丽娜

[1.吉林大学动物医学学院 ， 吉林 长春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物药业有限公司 ， 天津 东丽 300300]

牛乳房炎用药国内外制剂审批情况

刘桂兰1,2， 邓旭明1， 刘爱玲2， 王建锋1， 李旭东2， 聂丽娜2

[1.吉林大学动物医学学院 ， 吉林 长春 130062 ； 2.瑞普(天津)生物药业有限公司 ， 天津 东丽 300300]

奶牛乳腺炎又名奶牛乳房炎，是接触性传染病原微生物和/或环境性病原体侵入乳房导致，其他疾病继发、饲养管理不当等应激因素也可以使乳腺防御能力下降，从而引起实质和间质组织的炎症及乳汁成分的变化。在线监督、加强管理、使用疫苗、早期诊断，对症治疗配合适当的辅助疗法是增强乳房特异性抵抗力、治疗乳腺炎的传统手段，其中，抗生素的使用发挥了很好的治疗作用。抗生素虽然疗效较好，但因抗生素残留危害人畜健康并产生耐药性，动物排泄物也因含有抗生素而导致水土污染严重，不断优化奶牛乳房炎用药也是临床急需的，本文因此对中国、美国、欧盟、英国、澳大利亚批准用于奶牛乳腺炎预防、治疗相关药物进行了统计、分析，希望对临床用药研发、应用具有指导意义。

1 中国目前牛用乳房炎药物分析

中国的兽药使用在逐渐规范，所有临床使用兽药均要符合农业部下发的各类兽药标准，主要包括兽药典[1]、《兽药地方标准升国家标准》[2]、《兽药国家标准化学药品中药卷第一册》[3]等国家标准。目前国家标准中针对奶牛乳房炎的有磺胺类药物、喹诺酮类、中药等(见图1)。

1.1 中国批准奶牛乳房炎药物分类 通过对国家标准收集、分析，目前中国批准了用于奶牛乳房炎治疗化药、中药、消毒以减少乳腺炎发生的消毒剂41个。通过分析可以看出，其中磺胺类药物7个、解热镇痛2个、消毒防腐3个、中兽药10个、其他抗生素19个。

1.2 中国批准奶牛乳房炎用化药情况 中国批准奶牛乳房炎治疗药物中，涉及的磺胺类药物包括磺胺二甲嘧啶片、磺胺嘧啶片、磺胺噻唑片、磺胺二甲嘧啶钠注射液、磺胺嘧啶钠注射液、复方磺胺嘧啶钠注射液7个。可用于乳房炎治疗的干粉针剂有注射用苄星青霉素、青霉素钠、青霉素钾、苯唑西林钠、乳糖酸红霉素、氨苄西林钠、硫酸链霉素、氯唑西林钠、普鲁卡因青霉素9个品种。注射用干粉针剂较为经典，除注射用乳糖酸红霉素为静脉注射、注射用氯唑西林钠为乳管注入外，其余均为肌肉注射，部分产品单支的含量规格在不断完善，逐渐能适合一头牛使用，是多年来临床一线用抗生素，在乳腺炎防治上起到了良好效果。

图1 中国批准奶牛乳房炎用相关药物类型占比

用于乳房炎治疗药物中，化药注射液有4个，分别是：硫酸卡那霉素注射液(5%、10%、25% 3种含量规格)、硫酸庆大霉素注射液(2%、4%两种含量规格)、普鲁卡因青霉素注射液(10 mL∶300万单位、450万单位两种规格)、恩诺沙星注射液(5 mL：50 mg、0.125 g、0.25 g、0.5 g；10 mL：0.5 g、1 g、2.5 g；100 mL：5 g、10 g)；解热镇痛抗炎的是0.5%、5%两个含量规格氟尼辛葡甲胺注射液、2%美洛昔康注射液。随着药物的不断开发，目前临床使用较多的是预填充注射器包装的乳房注入剂，此乳管内注射给药的制剂基本上是近5年批准的新兽药，已批准的7个乳房注入剂见表1所示。

1.3 中国批准奶牛乳房炎中药情况 中国在奶牛饲养过程中不仅开发出了生乳散、通乳散等疏通乳房的药物，更开发出了5个液体制剂(山楂乳房注入剂、鱼腥草注射液、鱼金注射液、三花当归灌注液、双丁注射液)、5个粉散剂(万乳康、归芪乳康散、蒲芪青王散、银藿散、公英散)，用于奶牛乳房炎的治疗；其中经典的针对乳房炎的中药散剂是公英散、银藿散，在中药领域是应用最大的，其次是归芪乳康散；万如康临床应用效果很好，但因为左旋咪唑应用限制，逐步退出临床应用；鱼腥草注射液、双丁注射液因给药方便，临床应用较多。

表1 兽药标准中收录的奶牛乳房炎用乳房注入剂(化药成分)

1.4 中国批准乳房炎用药特点 奶牛乳房炎用药物部分单包装的剂量偏小。磺胺类片剂的口服剂量基本上是0.14～0.2 g/kg体重，对于1头体重400 kg左右的奶牛而言一般需要112片～160片；磺胺类注射液的给药剂量是22 mg～100 mg/kg体重，1头成年奶牛需要给药量是8.8 g～40 g，对应20% 20 mL的注射液而言，是需要5支～20支，目前规格药物的计数，增加了临床应用难度与复杂性。

药品包装材料对环境污染问题。注射用的干粉针剂一般临床用量为400万单位或更多，而80万、160万单位的干粉针剂仍广泛存在，干粉针剂一般采用西林瓶包装，这些西林瓶、胶塞、铝盖包材对环境的污染是长期；新批准的、临床使用方便的预填充注射器灌装药物，也存在包材对环境的污染问题，这是中国兽药界普遍存在、需要系统解决的一个问题。

还存在给药不便的剂型，如注射用氯唑西林钠注射用前稀释后，经乳导管给药用，操作稍有不便。

2 美国目前批准的奶牛乳房炎药物

2.1 美国批准奶牛乳房炎药物整体结构 截止2017年7月1日，美国食品药品管理局(FDA)官方网站发布的批准用于牛乳房炎相关的各品规药品单品、复方药物共18个药物41个文号；按药物有效成分来分，单方制剂16个，复方制剂2个；涉及到的磺胺类药物有3种，分别是磺胺二甲嘧啶、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧哒嗪，三者的批准文号数分别是9个、1个、4个，占总文号数的34.1%；18种乳房炎治疗药物的主要成分明细如下表2所示。

表2 美国FDA批准的奶牛乳房炎用药物

炎药物中国内没有涉及的有红霉素、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧哒嗪海他西林、聚乙酰胆碱、新生霉素等，中国有注射用乳糖酸红霉素，FDA红霉素为300 mg或600 mg的乳房注入剂。在剂型方面包括注射液、干粉针剂、口服混悬液、长效丸剂、乳房注入剂、静脉注射等，其中乳房注入剂有21个文号，占总文号数的51.2%，具体FDA牛乳房炎药物制剂类型批准文号比例见下图2所示。

图2 FDA批准的奶牛乳房炎相关药物剂型比例

2.2 FDA批准奶牛乳房炎药物的特色 在同一个制剂中，可以使用不同辅料，弃奶期也不同，例如普鲁卡因青霉素G乳房注入剂，均含普鲁卡因青霉素10万单位，但可以选择使用花生油、芝麻油或豆油3种载体，3种载体的弃奶期从60 h(5次挤奶)到84 h(7次挤奶)不等。

同一药物类型，开发出了既适合泌乳期乳房炎牛的治疗制剂，又开发出了可用于奶牛干奶，减少后续乳房炎发病的制剂，美国FDA共批准5个这样的药物，分别为红霉素、普鲁卡因青霉素G、新生霉素钠、新生霉素钠普鲁卡因青霉素、盐酸头孢噻呋。

3 欧盟和英国批准的奶牛乳房炎药物

3.1 欧盟批准奶牛乳房炎药物整体结构 虽然欧盟是世界第一大乳业生产地，但截止2017年7月1日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)官方网站发布的批准用于牛乳房炎的药品共14项[]，其中美洛昔康制剂最多为11项，盐酸吡利霉素、聚乙酰胆碱、肠杆菌J5的灭活/金黄色葡萄球菌(CP8)株SP 140灭活表达抗原复合物溶液各1项。因为欧盟批准药物是要经过欧洲20多个国家全部同意，才能批准，因此可检索到的药物非常少。

3.2 英国批准奶牛乳房内用的消炎药 到目前为止，英国兽药理事会(Veterinary Medicines Directorate，VMD)批注药物数据库中，共收录34个奶牛乳房炎用消炎药[]，按有效成分计共有16种抗生素类型，其中单方制剂仅有6个，其余10个均为复方制剂，复方制剂中加入强的松的有5个药物，加入普鲁卡因青霉素G的有4个药物。具体列表如表3所示。

表3 英国批准奶牛乳房炎抗炎药

4 澳大利亚批准的奶牛乳房炎药物

4.1 澳大利亚奶牛药物整体情况 奶牛业是澳大利亚主要的农业支柱产业，并且澳大利亚是世界上仅有的8个奶牛群体规模逐渐增加的国家之一。澳大利亚农药和兽药管理局(Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority, APVMA)[]是澳大利亚兽药管控机构，通过该网站兽药数据看奶牛乳房炎治疗相关药物的统计、分析，得出以下结论：澳大利亚奶牛乳房炎用药包括19个厂家的80个批准文号产品，其中抗生素相关产品35个、外部皮肤用35个，多用途用药10个。涉及的35个文号抗生素产品中包括16种药物，其中复方制剂9个，单方制剂7个；多用途药物主要包括托芬那酸、碱式硝酸铋、美洛昔康、氟尼辛葡甲胺、碱式硝酸铋等药物；外部皮肤用药物主要是消毒剂、洗剂，主要成分是聚乙烯吡咯烷酮-碘、葡萄糖酸氯己定、羊毛脂、溴化十六烷基三甲铵(一种局部防腐消毒剂)、甘油、地塞米松异烟酸酯、碘、山梨糖醇等。

4.2 澳大利亚奶牛用抗生素分析 澳大利亚批准奶牛乳房炎相关35个抗生素文号中，涉及数目最多的是苄星邻氯青霉素，仅单方就有10个批准文号。具体批准文号数如表4所示。

表4 澳大利亚批准奶牛乳房炎抗炎药

从以上中国、美国、欧盟、英国、澳大利亚奶牛用药物类型和剂型的比较可以看出，中国用于奶牛乳房炎的药物虽然已经达到41个，批准文号数在超过了100个，在所有国家中最多，还包括有特点的10个中药产品，但制剂不新、以单方为主，这已经远远不能满足临床需要了，例如欧盟和美国都有的聚乙酰胆碱，其在围产期牛中使用，用于降低泌乳期的乳房炎，国内还没有；欧盟有肠杆菌表达抗原复合物溶液用于乳房炎的治疗，这种新成分物质也值得我们研究。与FDA的11种乳房注入剂相比，中国仅有7种成分的乳房注入剂的制剂类型，并且全部为单方制剂；澳大利亚乳房注入剂有9个复方制剂，美国FDA批准的乳房炎用16种抗生素类型，其中单方制剂仅有6个，其余10个均为复方制剂，复方制剂占比达到62.5%；美洛昔康、氟尼辛葡甲胺在国外临床使用范围远大于中国。红霉素乳房注入剂、复方乳房注入剂药物研发是值得开展。

随着对牛奶无抗、无残留的逐步重视，中草药、微生态这些中国特色药物在乳房炎防控中的应用范围会逐步扩大，牧场也将逐步意识到这些制剂的优势。我国奶牛用药物研发仍处于快速发展阶段，市场急需更高效的复方药物及便利剂型，不断补充、健全牛用乳房炎药物，建立有效的牛乳房炎综合防控方案也势在必行。

[1] 中国兽药典委员会. 中华人民共和国兽药典(一部)、(二部)[M]. 北京: 中国农业出版社, 2016.

[2] 农业部兽药评审中心. 兽药地方标准升国家标准(第一册)、(第二册)、(第三册)[M]. 北京: 中国农业出版社, 2010—2012.

[3] 中国兽药典委员会. 兽药国家标准化学药品(中药卷 第一册)[M]. 北京: 化学工业出版社, 2013.

[4] 美国FDA动物药品http://www.accessdata.fda.gov/scripts/animaldrugsatfda/

[5] 欧洲药品管理局http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/vet_epar_search. jspamp;murl=menus/medicines/medicines.jspamp;mid=WC0b01ac058001fa1c.

[6] 英国兽药理事会官方网站http://www.vmd.defra.gov.uk/ProductInformationDatabase/Default.aspx.

[7] 澳大利亚农药和兽药管理局官方网站https://apvma.gov.au/

2017-07-03

天津市现代农业产业技术体系创新团队建设专项(ITTCRS-2017008)

刘爱玲，E-mail:liual@163.com