垂体促性腺激素腺瘤继发卵巢过度刺激综合征

史佳宇 古兆琦 连伟* 游燕 幸兵 姚勇 冯铭 王任直 任祖渊

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院: 1神经外科; 2病理科，北京 100010)

·论著·

垂体促性腺激素腺瘤继发卵巢过度刺激综合征

史佳宇 古兆琦1连伟1*游燕2幸兵1姚勇1冯铭1王任直1任祖渊1

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院:1神经外科;2病理科，北京 100010)

目的垂体促性腺激素腺瘤多缺乏典型内分泌症状，讨论导致卵巢过度刺激综合征(OHSS)的垂体促性腺激素腺瘤的临床表现、治疗以及预后。方法报道一例垂体大腺瘤伴OHSS病例，并回顾总结截止2016年4月Pubmed、万方数据库中34例绝经前女性患有功能性垂体促性腺激素腺瘤继发OHSS的病例共35例。结果35例患者中，33例为成年女性，2例为儿童。多数患者主因月经问题前来就诊。垂体腺瘤多为大腺瘤，直径7～61 mm不等，平均20.2 mm。31例行垂体腺瘤切除手术，复发率为35%。有22例患者在病程中曾行药物治疗，疗效不佳。结论绝经前妇女出现OHSS时需考虑功能性垂体促性腺激素腺瘤的诊断。

垂体促性腺激素腺瘤; 卵泡刺激素; 卵巢过度刺激综合征

有功能的垂体促性腺激素腺瘤可以分泌具备生物活性的卵巢刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素 (luteinizing hormone, LH)并导致相应的临床表现，在绝经前女性中，主要导致卵巢过度刺激综合征(ovary hyperstimulation syndrome, OHSS)、月经周期异常(闭经、月经稀发)，在青春期前女性中可表现为乳房发育、阴道出血及卵巢增大导致的腹部膨隆，中年男性以睾丸增大为主要症状，而青春期前男性患者可出现性早熟的相应临床特点。垂体促性腺激素腺瘤多数在临床上是沉寂性的，较难被识别。25.2%～64%临床无功能垂体腺瘤在术后免疫组化中被证实为垂体促性腺激素腺瘤，其中，约35%促性腺激素细胞垂体腺瘤可分泌足以增加血清性激素水平的LH或FSH[1-3]。然而，因高分泌促性腺激素所致的临床综合征很罕见，其发病率无确切数据。有功能的垂体促性腺激素腺瘤的报道较少，多为病例报道或较小的病例系列，截止2015年，共有34例报道垂体促性腺激素腺瘤导致OHSS的病例[3-5]。本文将报道一例新的由于垂体促性腺激素腺瘤导致OHSS的患者，并回顾总结截止2016年4月Pubmed、万方数据库中34例绝经前女性患有功能性垂体促性腺激素腺瘤继发卵巢过度刺激综合征的病例。

对象与方法

一、资料来源

我院2016年收治的功能性垂体促性腺激素腺瘤继发OHSS病例一例及截止2016年4月Pubmed、万方数据库中34例绝经前女性患有功能性垂体促性腺激素腺瘤继发卵巢过度刺激综合征的病例共35例。

二、我院病例

患者39岁女性，主因“月经紊乱、双乳泌乳2年”于2016年3月前就诊于我院。患者月经周期28 d，行经天数15～16 d，同时出现双乳泌乳。曾于入院前就诊于外院妇科内分泌门诊，予去氧孕烯炔雌醇片规律治疗4月，月经周期未恢复正常，仍有双乳泌乳症状。

后予溴隐亭1片/次，2次/d口服治疗，后加量至1.5片/次，2次/d，用药2 w后月经可逐渐恢复正常，泌乳症状缓解。2015年9月患者无明显诱因再次出现行经天数增长，遂调整溴隐亭剂量至2片/次，2次/d，症状仍无明显改善。2016年2月患者月经来潮，经期持续25 d仍淋漓不尽，于宫腔镜下行清宫术，术后病理：子宫内膜息肉。术后阴道出血停止。期间多次查性激素6项，具体结果见表1。

我院经阴道子宫双附件超声提示子宫大小5.2 cm×6.2 cm×4.0 cm，内膜厚1.0 cm，左附件区见数个无回声相互融合，总体大小7.6 cm×5.2 cm，壁厚0.2 cm，尚光滑，旁可见少许卵巢回声，右附件区见无回声，3.4 cm×3.7 cm，其旁可见少许卵巢回声，子宫直肠窝见游离液性暗区，深2.8 cm，考虑双附件区多发囊肿诊断明确。我院复查性激素水平见表2，其中FSH、E2、PRL水平显著升高。

表1 术前性激素6项检测结果

Tab 1 Pre-operative six hormone test results

TimeFSH(IU/L)LH(pg/mL)E2(pg/mL)T(ng/mL)P(ng/mL)PRL(ng/mL) 2014-1110.106.2114690.791.90853.0 2015-0113.72.454210.783.15113.0 2015-126.426.0626411.153.15105.0 2016-015.883.5142981.144.06129.9 2016-027.951.6613660.654.85222.0 2016-039.130.8719720.291.1872.49

Note: E2: estradiol; T: testosterone; P: Progesterone; PRL: prolactin.

表2 入院性激素6项检测结果

Tab 2 Six sex hormone test results at admission

ItemsResultReferencerangeFollicularphaseOvulatoryphaseLutealphaseMenopause FSH(IU/L)12.692.12～10.8919.18～103.021.20～12.8610.87～58.64 LH(pg/mL)1.03lt;104.54～30.341.65～9.66gt;40 E2(pg/mL)353527～12295～43349～291lt;40 T(ng/mL)0.460.38～2.280.93～2.235.16～29.26lt;0.78 P(ng/mL)1.270.10～0.75 PRL(ng/mL)72.04lt;30

体格检查方面，双侧乳房挤压乳头后可见乳白色分泌物，腹部平坦，未见包块，神经系统查体无殊。于我院行垂体平扫+动态增强MRI，垂体右翼上缘膨隆，下缘平坦，垂体右翼见结节状等T1稍长T2信号，动态增强现实为类圆形强化减低区，大小约7.5 mm×10.7 mm，垂体柄向左偏移，考虑垂体右翼占位，垂体大腺瘤(图1A、1B)。

入院后，完善对于患者生长激素、胰岛素样生长因子、皮质醇、促甲状腺激素、游离T3 (thiiodothronine)、游离T4 (thyroxine)检测，未见异常，考虑患者诊断为垂体促性腺激素大腺瘤。于2016年3月24日全麻下行神经内镜下经鼻蝶窦垂体大腺瘤切除及鞍底重建术，术中见鞍内偏右有灰白色稀软肿瘤组织，先在鞍底取得病理标本后以显微刮匙切除肿瘤，见肿瘤质地软，灰白色，血运不丰富，病理免疫组化结果显示： FSH(+)， LH(+)(图2)。查术前、术后即刻以及术后18、24、48、96 h性激素6项，具体结果见表3。术后复查血总皮质醇、甲状腺激素、生长激素水平，均在正常范围内。复查垂体平扫+增强MRI，见垂体右翼类圆形等T1、等/短T2混杂信号，增强后未见明显强化，大小约7.5 mm×10.3 mm(图3A、3B)。

术后患者恢复较好，2016年3月25日月经来潮，5日后月经结束，出院后于外院复查经阴道子宫及双附件超声，提示双侧卵巢囊肿消失，卵巢大小正常。

三、系列病例

截止2016年4月21日，我们对PUBMED和万方数据库上所有垂体促性腺激素腺瘤导致的卵巢过度刺激综合征病例进行搜索，共34篇相关报道，结合本文描述的1例病例，共35篇相关病例。

图1 术前MRI 资料

Fig 1 Pre-operative MRI showed a lesion in sellar region

A: Coronal T1WI; B: Sagittal T1WI.

图2 肿瘤病理切片HE染色提示垂体腺瘤(×100)

Fig 2 Hematoxylin and eosin staining demonstrated the pituitary adenomas (×100).

图3 术后MRI资料

Fig 3 Post-operative MRI proved the clearance of the lesion

A: Coronal T1WI; B: Sagittal T1WI .

表3 术后6项性激素检查结果

Tab 3 Post-operative six hormone levels

TimeFSH(IU/L)LH(pg/mL)E2(pg/mL)T(ng/mL)P(ng/mL)PRL(ng/mL) Pre-operation11.020.5734720.332.03149.98 Post-operation6.740.411676.330.431.6352.53 18h2.98lt;0.28030.462.7417.27 24h1.82lt;0.27380.480.9715.68 48h0.71lt;0.21210.260.2921.44 96h0.75lt;0.2250.240.1811.49

结 果

一、临床表现

根据我们统计的数据，33例垂体促性腺激素腺瘤继发卵巢过度刺激综合征患者为成年女性，年龄为21～43岁，2例为儿童，年龄为10岁和13岁。多数患者主因月经不规律、闭经、月经量过少、阴道流血就诊。其他的伴随症状包括，腹痛或者盆腔痛、腹胀、腹围增大、溢乳及不育。当垂体腺瘤体积增大到20 mm时出现神经系统症状，7例出现视野缺损，最常见为双眼颞侧偏盲。腺瘤多为大腺瘤，直径从7 mm到61 mm。

垂体促性腺激素腺瘤的诊断需要免疫組化结果[6]。在我们统计的案例中，卵巢的最大直径为20 cm，其中没有病例出现腹水。Kanaya等[7]描述的案例中，该名32岁女性怀孕第5周出现严重的OHSS，在妊娠结束后，腹水消失但是卵巢再次增大。

在垂体促性腺激素腺瘤继发OHSS患者中，FSH水平多正常或增高(FSH正常见于20/34，FSH升高14/34)，LH水平下降(30/35)，E2水平上升(32/35)，泌乳素水平上升(27/30)，1例出现生长激素缺乏。垂体腺瘤细胞分泌的FSH一方面诱发卵巢囊肿形成，另一方面使得E2水平上升[8-9]。但是当E2水平上升，根据激素负反馈作用，FSH会保持在一个相对正常的水平。在我们的案例中，41%患者FSH水平升高。另外59%患者FSH水平正常，但是同样诱发了OHSS，可能和FSH生物活性增加相关[8]。Kajitani发现他们的患者FSH生物活性和免疫活性和另外两个正常妇女体内FSH的生物活性相同，因此考虑除了FSH生物活性增强外还有其他机制导致OHSS的产生。LH水平下降可能是由于负反馈机制或者是正常垂体组织功能受抑制所致。另一个解释是结构异常的FSH过多分泌抑制了GnRH受体或是下丘脑GnRH的分泌，进而抑制了正常FSH和LH的产生[8]。在垂体促性腺激素腺瘤患者当中，虽然部分患者的各项激素水平是正常的，但是TSH刺激实验后患者体内LH、FSH水平都有上升[10]。此外，大多数促性腺激素腺瘤患者都存在泌乳症状，其血清泌乳素水平可高于正常值(27/30)，泌乳素的过量生成可能是与垂体柄受压或体内高E2水平有关[11]。该患者FSH水平正常，LH、睾酮下降，E2、泌乳素、孕激素水平上升。

二、治疗

总体来看，垂体促性腺激素腺瘤目前常用的治疗方式主要包括手术治疗、放射治疗以及药物治疗三种[7]。

经蝶窦肿瘤切除术是最常见的治疗方法。在我们统计的35例病例当中， 32例患者行垂体腺瘤切除手术(32/35)。多数患者增大的卵巢在腺瘤切除后逐渐萎缩至正常大小，卵巢功能得到恢复，患者可恢复正常的月经周期，而其血清内FSH以及E2水平也逐渐降至正常，部分不孕患者在腺瘤手术切除后可自主受孕[10]。本文报道的患者在手术切除垂体腺瘤后激素水平于术后48 h内降至正常，随访月经规律。接受手术治疗的患者在术后应密切监测患者血清内包括肾上腺素、甲状腺激素等激素水平，警惕术后可能出现的继发性垂体功能低下，另外术中对于垂体后

叶的损伤可能导致尿崩症，需监测患者尿量及电解质水平。本文报道的病例在术后复查MRI可见一7.5 mm×10.3 mm的肿物切除区域(图3)，从影像学上看，肿物切除较完整，且患者术后激素水平下降显著(表3)，月经周期恢复正常，妇科超声提示卵巢囊肿萎缩消失，而有无术后复发仍需长期随访。

此外，药物对于治疗垂体促性腺激素腺瘤缺乏确切疗效。在本文总结的35例病例当中，有22例患者进行了包括GnRH拮抗剂、GnRH类似物、激素类药物、溴麦角环肽等药物治疗(22/35)，其中，本文报道的病例在病程中曾使用过去氧孕烯炔雌醇、溴麦角环肽等药物，然而，这些药物效果有限。在某些病例当中，药物治疗似乎可以降低血清FSH水平，缓解卵巢过度刺激综合征的相应症状[7,10]，然而药物对于控制肿瘤本身的生长以及治疗临床综合征缺乏明显效果[6,12]。故药物治疗不被推荐。

三、预后

截至目前，因为对于垂体促性腺激素腺瘤的报道较少，已有的文献报道又缺乏相应的随访资料支持，垂体促性腺激素腺瘤的长期预后无确切数据。根据已有文献，部分患者在肿瘤手术切除后在2～5年内保持无瘤生存，然而也有肿瘤复发的相应报道[13]。在本文总结的32例接受手术治疗的垂体促性腺激素腺瘤的患者中，有11例出现了术后肿瘤残余或复发(11/32)，残余率或复发率达34%，其中4名患者进行了再次手术治疗(4/32)。高残余或复发率主要与肿瘤的大小、对周围组织的侵袭程度以及肿瘤自身的病理类型有关[13]。此外，由于垂体促性腺激素腺瘤患者多由月经紊乱、不孕、腹部肿块、腹水以及卵巢囊性改变为首发症状，诊断时易与妇科疾病相混淆，甚至有部分患者在垂体促性腺激素腺瘤手术切除前接受了卵巢切除手术(16/35)。鉴于诊断难度较大，多数患者在发现垂体腺瘤时肿瘤体积较大，在我们总结的35例病例当中，患者肿瘤最长径的平均值为20.2 mm，属于垂体大腺瘤；此外，肿瘤大多侵袭包括海绵窦、视交叉等垂体周围组织[6]，而解剖因素的限制也直接增加了肿瘤完整切除的难度。对于术后肿瘤残余的患者来说，除再次接受手术外，放疗或放射手术以及药物治疗也被用于这一类患者的治疗。Djerassi等[13]曾报道过一例垂体促性腺激素腺瘤患者，这名患者在进行了两次手术治疗后仍然出现血清高FSH水平、卵巢过度刺激等表现，后患者接受放射手术治疗，病理提示部分肿瘤细胞分化较差。

讨 论

临床数据表示，促性腺激素腺瘤在中年男性和女性间发病率相当，但是由于绝经后女性促性腺激素水平上升，在这类人群中比较难以诊断。促性腺激素腺瘤分泌的激素包括：FSH、FSH-β亚单位、α亚单位、LH及LH-β亚单位，而亚单位是没有生物学活性的[14]，所以多数促性腺激素细胞瘤在临床上表现为沉寂性，其相应的症状主要是由于腺瘤增大产生的压迫效应[15]，较少出现与促性腺激素分泌过多直接相关的临床表现。在少数产生相应临床表现的病例当中，对于绝经前女性，我们发现患者的症状主要包括月经周期紊乱、不孕以及泌乳以及卵巢过度刺激综合征(OHSS)。

本研究显示，垂体促性腺激素腺瘤是一种临床上较罕见的垂体疾病，可以引起血清高E2水平，进一步导致卵巢过度刺激综合征的出现。在这种情况下，对于一名绝经期前妇女，当患者出现月经周期紊乱、持续性的血清高FSH、E2以及多囊卵巢表现时，详细与全面的神经系统以及内分泌系统检查对于排除垂体促性腺激素腺瘤的诊断是十分重要的，而详细的检查可以有效避免不必要的卵巢手术。治疗方面，经蝶窦垂体腺瘤切除术仍是首选的治疗方法。

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Spontaneousovaryhyperstimulationcausedbygonadotrophadenomas

SHIJiayu1,GUZhaoqi1,LIANWei1,YOUYan2,XINGBing1,YAOYong1,FENGMing1,WANGRenzhi1,RENZuyuan1

1DepartmentofNeurosurgery;2DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100010, China

ObjectiveThe majority of gonadotroph adenomas lack specific endocrinology symtoms. This paper discusses the clinical manifestations, treatments and prognosis of Spontaneous OHSS (ovary hyperstimulation syndrome) caused by functioning gonadotroph adenomas.MethodsThe paper reported a case of functioning gonadotroph adenomas with OHSS and summarizes 34 reported cases in Pubmed and WanFang Database before April 2016. The total number of the cases reported in this paper was 35.ResultsAmong 35 cases, 33 cases were adult women and 2 cases were children. Most of the patients came for treatment due to menstrual problems. The adenomas were mostly macro-adenoma, while the diameter of the tumor ranged from 7 mm to 61 mm and its average diameter was 20.2 mm. A total of 31 cases were performed the resection of pituitary adenoma and the recurrence rate was 35%; while 22 cases took the medication during their disease duration without remarkable effect.ConclusionPremenopausal women with spontaneous OHSS should consider the diagnosis of functioning gonadotroph adenoma.

Gonadotroph Adenomas; FSH; OHSS

1671-2897(2017)16-030-05

R 739

A

史佳宇，博士研究生，E-mail: shijiayu1234@sohu.com

*通讯作者： 连伟，副主任医师，E-mail: lwpumch@hotmail.com

2016-04-16；

2016-08-20)