观点争鸣：结构相似的化合物如何评判其创造性

鲁周煌+China+IP

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出要探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期补偿的试点，完善和落实数据保护制度。国家食药监总局副局长吴浈表示，“这三者合在一起，是知识产权保护的组合拳。这样既有利于保护专利权人的合法权益，提高专利的质量，也有利于降低仿制药企业挑战专利的市场风险。”可以预见的是，医药领域专利问题即将成为行业热点。

医药行业作为一个特殊行业，前期研发投入的成本大、周期长、风险高，能够筛选出的化合物只有万分之几可能成为新药。如果一项药品发明所要求保护的化合物与现有技术的化合物结构不同但有一定相似性，然而该结构的不同并不能通过本领域的常规基团替换或结构的变换得到，且现有技术也没有给出相应的技术启示，使得本领域技术人员有动机对现有技术的化合物进行相应的结构改造，在该种情况下如何认定该发明的创造性，涉及复杂的医药技术问题和法律问题，亦是产业界和法律界共同关心的问题。对此，《中国知识产权》杂志于2017年10月12日专门就“结构相似化合物的创造性评判思路”召开专家研讨会，邀请行业内知名专家学者进行深入探讨。

因化合物专利涉及复杂的技术背景知识，本次研讨专门虚拟出一份假想案例，以此为出发点进行法律和技术方面的研判与探讨将更为直观。

（一）对比文件：

（二）本发明 ：

在该案例中，（一）是现有技术，对比文件里公开了A和B连接的母核结构，只是在A环上连了一个取代基，必须有羰基的情况，R是可变的。（二）为本发明，也是母核A和B连接起来，但是取代基变成了羟基亚乙基氧基。在这种情况下，如何来评价其创造性？目前存在两种评判思路。

思路一认为：（一）和（二）只是两个取代基不同，因此，即使在不考虑本领域技术人员是否有动机把对比文件中羰基的取代基去掉的情况下，就可以证明本发明实际上相对于对比文件没有创造性；思路二则认为：羰基在对比文件里起到了非常重要的作用，本领域技术人员没有动机把这个羰基切掉，因为它是不能单独切割开的。如果切割了以后，化合物是否还具有活性，本领域技术人员是不能完全预测到的。按照第二種思路，本发明相对于对比文件应该是有创造性的。

专家观点：

余志祥 北京大学化学系教授

我从化学的角度谈自己的看法。

假设对一个市场很好的药物进行化合物改进，实际上有很多位点可以进行改进。但在这个假想案例中，结构的变化其实比较大，因为本领域技术人员不会想到在这个必要基团上进行改变。对比文件是一个C=O键相连，本发明是C-O，在化学上我们一般不会这么考虑，只会考虑把O变成S，因为相同性会多一点，但是很难会想到把这个地方变成醚键，这样结构上就发生了非常大的变化。更换了一个基团后，化合物的活性完全不能预测。

同时，我们没有办法知道改进之后，这个化合物是否还具有原来的效果，是否还能够通过临床一期二期三期最后成药。这个时候要对它进行改进，我们会做很多大量的实验。从（一）对比文件到（二）本发明，完全不能保证最终是否可以成药，因为进入细胞体以后可能会被其他的酶分解掉，或者还受另外的蛋白的影响，所以做药有很大的风险。化合物的变化通过排列组合千变万化，如果可以预测从（一）变（二）能够成为药，那我就成一个神了！没有人能做到这一点！

李人久 绿叶制药集团高级专利总监

通过本案例，目前的审查实践可能存在不一致的做法。这个问题出在哪里？因为没有太多相关案例可供参考。《专利审查指南》第二部分第十章“化合物的创造性”一节中规定了化合物的创造性审查标准，但对于“结构类似的化合物”没有很具体的规定。对于药用化合物而言，结构的微小变化都可能导致活性的较大改变，在现有技术构效关系不明确的情况下，不能仅仅根据共有的结构占比例较大而认定为结构类似。

对这份假想案例进行分析的话，从法理上分析，单独就上述现有技术公开的内容而言，其创造性应该是非显而易见的。如果要得出本发明不具有创造性的结论，至少需要现有技术公开其他内容。首先，是否仅仅A环和B环的结构属于决定活性的基团结构；第二，在现有技术公开的结构中，取代基羰基R是否对活性起作用；第三，即使A环和B环的结构属于决定活性的基团，取代基R对所述活性而言可有可无，我们还要考虑本发明的羟基二亚甲基氧基是否本领域的常规替换基团，本领域技术人员是否能够显而易见地想到用所述基团取代现有技术的羰基R。

实际上欧洲专利局对类似情况主张不具有创造性的要求很高。举一个案例来说，即使通过电子等排体替换，例如把现有技术的O变成S，如果仍然具有同样的活性，最后仍被认为有创造性。我们是否需要采取如此高的要求可以值得讨论，但就假想案例的情形，在对比文件没有公开更多内容的情况下，很难认定本发明不具有创造性。

类似的情况在美国也不会被认为缺乏创造性。在美国的案例中，不能仅仅以结构类似就认为其不具有创造性，一定需要本领域技术人员能够预期这两个结构相似的化合物会具有同样的活性，否则本领域技术人员没有动机从现有技术的化合物出发获得本发明化合物。就假想案例而言，在现有技术构效关系不明确的情况下，本领域技术人员没有理由预期两个化合物具有类似的活性。

刘银良 北京大学法学院教授

对这样一个案例的研讨还是要回到技术和专利法本身。美国《专利审查指南》（MPEP）专门有一节讨论对功能相似的化合物如何来判断其是否具有创造性（非显而易见性）。有两点对我们具有借鉴意义。

第一：对于结构相似且功能又相似的化合物，如果能证明改变后的结构与其功能之间具有不可预测性，就可以证明其创造性或非显而易见性。结合虚拟案例来说，如果本领域的普通技术人员一般认为C=O结构对于其功能是不可缺少的，而虚拟案例中的发明把它改造成了C-O结构，但却具有相似功能，这样的情况就是不可预测的，这样的情况就有助于判断它具有非显而易见性。第二：对于结构相似且功能也相似的化合物，如果主张权利的化合物具有不可预测的效果（如代谢稳定性等），而也可认为其具有非显而易见性，即相似化合物具有意想不到的效果这种情况也有助于判断它的非显而易见性。endprint

总的来说，我赞同用第二种思路从整体来判断化合物的创造性。毕竟化合物专利和其他专利不同，是对于化学基团改进的判断，从有机化学、生物化学和药理学角度看，对其性质还是需要从整体上加以判断。以假想案例而言， AB虽然是母核结构，但也有可能是和受体结合有关，可能是增加它结合的有效性或稳定性。

在我国，一是要保护原研药或创新药，另外一方面，对于后续的改进也同样要保护，因为后续的创新者同样要花大量的精力去研发，也会面临市场的风险。如何在二者之间做出权衡，并且借鉴国内外合理的经验教训，这里面仍有很多技术和法律的问题可以研究。

张清奎 原国知局医药生物发明审查部部长

对于化学领域的常识和现有技术启示的判断，本身是有弹性的，本领域技术人员也是不存在的。每个人判断的时候，你的知识背景，你的经历，你看问题的方式，都会有影响，所以肯定没有标准答案。

判断专利创造性非显而易见时，如果单单看那个发明专利申请要求保护什么，具有什么特征，然后根据这个特征去寻找现有技术，这个特征在这里找到，那个特征在那里找到，所以判断该发明是显而易见的，这就是事后诸葛亮的思维方式！像猜谜一样，先告诉你谜底怎么回事，再告诉你谜面，往上推都是非常容易的。审查员审查时先看到这个发明解决什么问题、怎么解决的，而做发明的时候只有现有技术，没有答案的。我们要解决这个事后之见的问题，就是借鉴欧洲的三步法。在德国培训写审查意见通知书时，先不讲发明，而要先找到最接近的現有技术，在这个基础上判断解决发明的问题是否显而易见。

结构不相近的化合物，效果一般也可能有创造性。而结构相似时审查指南要求必须要有意想不到的效果，或者改变以后具备其他优势，比如降低环境污染等，如果什么都没有，且性能相近，这样的发明是否具有创造性，过去我们是不太承认的。但现在提出也可能有创造性，或许是因为国家目前是放宽政策，鼓励创新？从另外一个角度讲，如果能够提供解决同一问题的全新途径或者差别比较大的途径，那么对行业是有贡献的，是有意义的，这种情况下也是有创造性的。这样的化合物要申请专利，也是和现有技术有实质性区别，既不侵权也不等同，应该是要给予保护的。另外，在判断专利的创造性和支持问题上应该持有相同标准，是相同的本领域技术人员去判断。

在药物化学领域，现有技术成千上万，能把真正合适且有用的现有技术找出来本身就很不容易。同时，医药行业有其特殊性，做药的难度较一般行业要大很多，这个领域的专利也不是特别多，从这个角度讲，我们要灵活对待，鼓励创新。

就这个假想案例来说，虽然化合物结构看起来相似，但现有技术没有任何提示，本领域技术人员无法由现有技术显而易见地推导出来，就应该得出该结构实际上与现有技术不相似的结论，从而不需要再深究其意外效果。结构是否相似的标准不是仅仅看形式，关键应该看本领域技术人员根据已有知识和现有技术能否预测和显而易见推导出来。

程永顺 北京务实知识产权发展中心主任

从法院的审判角度而言，不管是过去还是现在，假设对这件假想案子进行审理，首先还是要看它的结构。但如果只是机械的把一个化合物直接划分割裂之后，将审查其他类别的标准机械的套进去，显然是不合适的。我们对专利的保护，保护的是一个整体，一个完整的技术方案，而不是将其支离破碎分割开来进行保护。

在我看来，不管从专利授权、专利无效和专利侵权的审查和审理来看，似乎都在朝着机械、僵化的方向和趋势发展，这样事实上可能会损伤一些发明。专利法第一句话是要保护发明创造，而司法实践不当的话最终却可能损伤发明和创造。

回到这个假想案子本身的话，还是让执法者回到立法的本意。结构近似的化合物怎么来判断，不能用其他类似机械产品一样的方法和标准来进行判断，它的功能效果也不应该局限于最终的发明目的，我们要综合看、整体看，这样可能更公平一点。

蒋志培 原最高院知识产权庭庭长

法官在判断非显而易见性时，往往证据最为关键，这里面需要靠技术类的专家来解释清楚。总体来讲，如果新发明（二）已经在创造性上做出改变，已经是对前面的专利权利要求里不可缺少的一部分进行改进，那我们可以综合整体来看待这个发明，遵从不机械的对待。endprint