核苷类抗病毒治疗对慢性乙型肝炎相关性肝癌患者术后预后的影响

汪亚芬+周建芳+杨珊明

摘要： 目的 探讨核苷类抗病毒治疗对慢性乙型肝炎（以下简称“慢乙肝”）相关性肝癌患者术后预后的影响。 方法 回顾性分析2010年3月至2014年3月间浙江省宁波区奉化人民医院收住的100例乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性的慢乙肝相关性肝癌术后患者，50例对照组采用单纯手术切除或加肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，50例治疗组采用手术切除或加TACE术后核苷类抗病毒治疗。结果 治疗2年和3年结果显示，治疗组和对照组HBV-DNA清除率分别为100%和0%，两组差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组2年和3年复发率均明显低于对照组。治疗组2年及3年生存率分别为50.0%及46.0%，而对照组分别为30.0%及24.0%，两组差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 核苷类药物抗病毒治疗对慢乙肝相关性肝癌术后患者能抑制HBV-DNA复制，最大限度的延缓复发，提高患者生存率。

关键词： 抗病毒药；慢性乙型肝炎；肝癌；预后

Nucleoside antiviral therapy for HBV-related hepatic carcinoma： Observation of post-operative prognosis

WANG Ya-fen， ZHOU Jian-fang ，YANG Shan-ming

Fenghua District peoples Hospital of Zhejiang Province， Ningbo City， Fenghua 315500）

Abstract： [Objective] To evaluate the nucleoside anologues antiviral therapy clinical outcome for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy. [Methods] The clinical data was collected on 100 cases of HBV-related carcinoma after hepatectomy that were selected from March 2010 to March 2014 in the hospital. Out of them， 50 cases were retrospectively analyzed as control group receiving hepatic transarterial chemoembolization （TACE ） surgery and the other 50 cases as treatment group had TACE surgery followed by nucleoside analog treatment .[Results] After two and three years of treatment ， the HBV-DNA negativity was 100% and 0% in treatment and control group respectively （p<0.05） ，Furthermore， recurrenes rate were decreased in treatment group .The 2 and 3 years of survival rates were 50.0% and 46.0% in the treatment group and 30.0% and 24.0%. in the control group respectively（p<0.05）. [Couclusion]The nucleoside anti-viral treatment for HBV-related primary hepatic carcinoma patients after hepatectomy effectively inhibits the replication of HBV， uttermostly delays recurrence and improves the patients survival rate.

Key words： antiviral agents ； chronic hepatitis B； liver carcinoma ； clinical outcome.

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB，以下簡称“慢乙肝”）相关性肝癌临床上首选手术治疗，但术后肝癌复发率高，生存率低，其原因除肿瘤生物学特性外，乙肝病毒的持久感染和活动被认为起很重要作用[1]。因此慢乙肝相关性肝癌术后的抗病毒治疗越来越受到临床医生的重视。如何降低HBV复制水平是防治HBV相关性HCC术后的关键手段之一，病毒复制可减轻肝脏炎症活动，逆转肝纤维化，减少终末期肝病事件的发生，降低HCC发生率及复发率，有助于提高HBV相关性HCC术后患者的总体生存率。各个临床文献均将抗病毒治疗作为治疗HBV相关性肝癌术后的重要手段[2，3]，本文回顾性分析浙江省宁波市奉化区人民医院100例慢乙肝相关性肝癌患者术后应用核苷类抗病毒治疗的预后情况，以探讨慢乙肝相关性肝癌患者术后的治疗方法，降低患者复发率，延长患者的生存时间。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2010年3月至2014年3月浙江省宁波市奉化区人民医院感染科、消化科和肝胆外科接受治疗的慢乙肝相关性肝癌术后患者100例的临床病历及随访资料，其中男性88例，女性12例，平均年龄（57.8±15.6）岁。全部病例均经手术病理证实，血清乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸（HBV-DNA）定量大于1.0×104拷贝/mL。慢乙肝临床诊断符合我国2010年《中国慢乙肝防治指南》[4]，，原发性肝癌诊断符合《原发性肝癌的临床诊断及分期标准》[5]。根据患者术后是否应用核苷类抗病毒治疗，分为对照组和治疗组。endprint

1.2 治疗方法 100例患者中，对照组50例行手术切除或加动脉化疗栓塞术；治疗组50例，行手术切除或加动脉化疗栓塞术术后，给予核苷类抗病毒药治疗。药物选择根据患者病毒量、病毒耐药情况及患者病情、经济状况、依从性等决定。具体药物及用药方式包括：（1）拉米夫定（LAM）（葛兰素史克制药有限公司）100mg/d，口服16例，其中2例用药一年后出现酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸基序变异即YMDD变异，联合阿德福韦酯（ADV）（葛兰素史克制药有限公司）10mg/d，口服；（2）替比夫定（LDT）（诺华制药有限公司）600mg/d，口服，共4例；（3）恩替卡韦（ETV）（施贵宝制药有限公司）0.5mg/d，口服，共50例。均长期服用。

1.3 观察指标 对所有患者每3个月检测肝功能、甲胎蛋白、乙肝病毒血清标志物、HBV-DNA及肝胆脾B超，必要时行腹部增强CT或MRI检查，有两种影像学检查确认有新肿瘤生长者定为复发，随访监测1年、2年、3年的生存例数。全部病例均获随访。治疗过程中，密切监测HBV-DNA，一旦出现耐药信号，应尽快进行耐药位点检测，及早进行挽救治疗。

1.4 统计学处理 全部数据用SPSS17.0软件包處理和分析，计量资料两两比较采用t检验，计数资料组间比较采用x2检验，计数资料生存分析用Kaplan-meier法。检验水准 α=0.05

，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

治疗组50例，男性43例，女性7例，年龄30～80岁；对照组50例，男性45例，女性5例，年龄32～78岁，两组患者在病情及肝功能分级、肿瘤大小、门静脉癌栓等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 治疗组与对照组患者HBV-DNA清除率

治疗组50例治疗前HBV-DNA水平为104～107copies/ml，治疗3个月后50例均<500拷贝/mL，其中2例应用拉米夫定片（LAM）患者于1年后出现YMDD变异，加用阿德福韦酯（ADV）后HBV-DNA阴转。对照组50例治疗前HBV-DNA水平为104～106拷贝/mL，术后无一例HBV-DNA阴转。术后2～3年两组HBV-DNA清除率分别为100%、0%，差异有显著统计学意义（p<0.01）。

2.2治疗组和对照组患者复发情况及生存时间

2组患者均经过随访1～3年，随访期间63例复发，其中治疗组和对照组1年、2年、3年的复发率分别为26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，两组比较第一年差异无统计学意义，第2、3年差异有统计学意义（P<0.05）。经Kaplan-meier分析，治疗组和对照组1年、2年和3年的生存率分别为68.0%、50.0%、46.0%和58.0%.、30.0%、24.0%，治疗组和对照组患者中位生存时间分别为20.5个月和15.5个月，两组2年和3年的生存率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。

3 讨论

原发性肝癌患者80%～90%合并乙肝病毒感染[6]，乙肝病毒感染作为原发性肝癌发病的主要独立因素已得到公认。相关研究资料表明，HBV复制及其诱导的免疫反应使肝细胞反复出现坏死和增生，细胞分裂、非整倍体性促使肝细胞基因变异，从而使肝细胞易于向恶性化转变。目前临床上治疗慢乙肝相关性肝癌的主要手段为手术切除治疗，但手术切除治疗患者的复发率高、生存率低，治疗效果不甚满意，其可能原因是只重视了肝癌的局部治疗（手术、动脉化疗栓塞术等），而忽视了抗病毒减轻肝脏炎症等系统治疗。HBV的复制状态可通过增加HBV-DNA整合至细胞染色体或靠近细胞DNA原癌基因、抑癌基因以抑制机体免疫功能，使肿瘤细胞免疫逃逸导致肿瘤复发[7]。因此，术后抗HBV治疗，在慢乙肝相关性肝癌的治疗中占有重要地位。

核苷类抗病毒药物目前国内常用的有拉米夫定（LAM），阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LDT）、恩替卡韦（ETV）等，均可抑制HBV-DNA复制。一般根据患者病毒载量、耐药情况及病情、经济情况、依从性、不良反应等进行药物选择。其中恩替卡韦为目前抗HBV药物中作用最强的药物之一，有显著抑制病毒作用[8]，而且耐药率低，安全性好，本组资料中应用ETV治疗慢乙肝相关性肝癌术后患者30例，治疗3月时HBV-DNA全部<500拷贝/mL，至3年时仍保持良好抗病毒效果。拉米夫定长期应用可诱发病毒变异，本组资料中16例患者有2例在治疗一年后出现耐药，经加用ADV后检测HBV-DNA<500拷贝/mL，达到控制病毒复制的目的。

本研究采用核苷类抗病毒治疗慢乙肝相关性肝癌患者，在二组患者一般资料及手术情况差异无统计学意义的基础上，治疗组患者血清HBV-DNA转阴率达到100%，而对照组患者无一例阴转，二组比较差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组和对照组1年、2年、3年的复发率分别为26.1%、40.0%、46.0%和30.0%、68.0%、80.0%，两组比较第1年差异无统计学意义，第2、3年差异有统计学意义（P<0.05）。同时，本组资料中治疗组第2、3年生存率分别为50.0%、46.0%，均高于对照组（30.0%和24.0%），与有关文献报道相一致[9]。充分显示长期抗病毒治疗可降低慢乙肝相关性肝癌术后复发率，显著提高患者术后生存率【10】。值得注意的是本研究仅对比分析慢乙肝相关性肝癌术后（包括手术和TACE）给予核苷类抗病毒治疗的效果，对于术后联合其他综合治疗（如免疫治疗等）是否可改善进一步临床预后尚未可知，有待于深入研究。

综上所述，核苷类药物抗病毒治疗可有效控制慢乙肝相关性肝癌患者术后HBV-DNA复制，降低复发率，提高患者生存率及生存质量。

参考文献endprint

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