他克莫司治疗激素抵抗型肾病综合征的有效性及安全性

王守金

[摘要] 目的 探討他克莫司治疗激素抵抗型肾病综合征（SRNS）的有效性及安全性。 方法 方便选取2016年1月—2017年3月治疗的SRNS患者80例按随机数字表法分为两组，每组40例，两组均进行利尿、降压、抗凝等常规治疗，对照组加予环磷酰胺治疗，观察组加予他克莫司治疗，持续治疗2个疗程，比较两组疗效及不良反应。 结果 治疗后观察组BUN[（8.26±1.31）mmol/L vs （10.47±2.1）mmol/L]、Scr[（153.76±42.52）μmol/L vs （182.52±31.27）μmol/L]、Ccr[（81.68±4.70）mL/min vs （86.61±4.58）mL/min]、24 h尿蛋白[（1.82±0.38）g/d vs （2.24±0.42）g/d]均低于对照组（P<0.05）；治疗后观察组TNF-α[（86.17±21.29）pg/mL vs （118.56±22.02）pg/mL]、IL-1[（66.76±22.32）pg/mL vs （103.52±31.27）pg/mL]、IL-2[（43.68±8.70）pg/mL vs （51.61±9.58）pg/mL]、INF-γ[（291.89±63.39）pg/mL vs （389.33±71.41）pg/mL]等细胞因子水平均低于对照组（P<0.05），但两组Treg[（6.15±1.25）% vs（6.04±1.16）%]比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组不良反应发生率（22.50% vs 47.50%）低于对照组（P<0.05）。 结论 他克莫司可减少SRNS患者蛋白尿，缓解炎症反应，发挥免疫调节及肾保护作用，且不良反应少，安全可靠。

[关键词] 激素抵抗型肾病综合征；他克莫司；肾功能；免疫调节

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）09（c）-0128-04

Effectiveness and Safety of Tacrolimus in Treatment of Steroid-resistant Nephrotic Syndrome

WANG Shou-jin

Department of Pharmacy， Yinan Peoples Hospital， Yinan， Shandong Province， 276300 China

[Abstract] Objective To study the effectiveness and safety of tacrolimus in treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome. Methods 80 cases of SRNS patients treated from January 2016 to March 2017 were Convenient selected and randomly divided into two groups with 40 cases in each， both groups adopted the routien treatment of diuresis， hypotension and anticoagulation， the control group were treated with cyclophosphamide， the observation group were treated with tacrolimus on the basis of the control group， both groups were treated for two treatment courses， and the curative effect and adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the BUN [（8.26±1.31）mmol/L vs （10.47±2.1）mmol/L]， Scr [（153.76±42.52）μmol/L vs （182.5±31.27）μmol/L]， Ccr[（81.68±4.70）mL/min vs （86.61±4.58）mL/min]， 24 h urine protein [（1.82±0.38）g/d vs （2.24±0.42）g/d] in the observation group after treatment were lower than those in the control group（P<0.05）； after treatment， the TNF-α [（86.17±21.29）pg/mL vs （118.56±22.02）pg/mL]， IL-1[（66.76±22.52）pg/mL vs （103.52±31.27）pg/mL]， IL-2[（43.68±8.70）pg/mLvs （51.61±9.58）pg/mL]， INF-γ[（291.89±63.39）pg/mL vs （389.35±71.41）pg/mL] in the observation group after treatment were lower than those in the control group（P<0.05）； but the difference in the Treg[（6.15±1.25）% vs （6.04±1.16）%] between the two groups were not statistically significant（P>0.05）， and the incidence rate of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（22.50% vs 47.50%）（P<0.05）. Conclusion Tacrolimus can reduce the proteinuria of SRNS patients， relieve the inflammatory reactions and give play to the immunization and adjustment role， and the adverse reactions are few， and it is safe and reliable.endprint

[Key words] Steroid-resistant nephrotic syndrome； Tacrolimus； Renal function； Immunization and adjustment

肾病综合征的发病机制尚未完全明确，但临床已证实其发病及发展与炎症损伤及免疫介导密切相关[1]。对于激素抵抗型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）患者，单用激素治疗无效，往往需要联合免疫抑制剂或单用免疫抑制剂治疗[2]。他克莫司是新型的强力免疫抑制剂，国际肾脏病指南将其推荐为特发性膜性肾病的初始治疗的替代方案[3]。近年研究发现，他克莫司除了可调节特发性膜性肾病的免疫能力外，还可减轻炎症损伤，调节血脂。但他克莫司对SRNS的治疗临床报道较少。该研究对2016年1月—2017年3月就治的40例SRNS患者给予他克莫司治疗，探讨其有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取在该院治疗SRNS患者80例作为研究对象。纳入标准：①符合《临床诊疗指南肾脏病学分册》中SRNS的诊断标准[3]；②原发性肾病综合征。排除标准：①继发性肾病综合征者；②伴有急、慢性消化道疾病史；③有药物滥用史或精神疾病者；④1个月内使用过其他免疫调节剂；⑤对该研究所使用药物有过敏史；⑥妊娠或哺乳期妇女。该研究经该院伦理委员会批准通过，患者签署知情同意书。将80例患者按随机数字表法随机分为两组，每组40例。对照组男26例，女14例，年龄（43.39±10.32）岁，病程（28.38±2.01）周。观察组男27例，女13例，年龄（44.74±9.76）岁，病程（28.47±2.12）周。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组入组后均卧床休息，每日保持适当运动，给予清淡、低盐、低脂、高蛋白、高热量饮食；给予噻嗪类利尿药利尿，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或钙离子拮抗剂降压，羟甲基戊二酸单酰辅酶還原酶抑制剂降脂，小分子肝素或华法令抗凝，糖皮质激素抑制蛋白尿。此外，对照组加予环磷酰胺（批准文号：国药准字H20023036，规格：0.8 g）0.5～1.0 g/次，2～3次/d，累积剂量不超过150 mg/kg。观察组加予他克莫司（批准文号：国药准字H20083943，规格：1 mg× 50粒）治疗，起始剂量0.05 mg/kg，12 h/次，2次/d，前8周维持他克莫司谷浓度为5～8 ng/mL，后8周维持3～6 ng/mL。两组均8周为1疗程，持续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

治疗前、后检测血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、24 h尿蛋白评价肾功能变化；同时检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、干扰素-γ（INF-γ）等炎性因子水平；并检测调节性T细胞水平（Treg）；观察不良反应发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件包对数据行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验；计数资料[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能变化

两组治疗后肾功能指标较治疗前均有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），但观察组BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 细胞因子及Treg变化

两组治疗后TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等细胞因子水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后上述细胞因子水平均低于治疗前及同期对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后Treg均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），但两组治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 不良反应发生情况

观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

成年人激素抵抗型肾病综合征以膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化及系膜增生性肾小球肾炎为主[4]。大量研究证实，膜性肾病、肾小球硬化及肾小球肾炎等与炎症反应及免疫介导等有关[1]。Sinha等[5]研究报道，中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞及肾脏固有细胞等产生的细胞因子直接或间接参与肾病综合征的免疫性损害。王静等[6]研究报道，SRNS患者血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-13及INF-γ显著高于肾脏正常者。该研究中，两组患者在治疗前TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等细胞因子均高于正常水平。由此提示，SRNS患者存在微炎症状态。此外，SRNS也属于一种免疫损伤性疾病。傅君舟等[7]研究报道，SRNS患者存在Treg表达紊乱，Treg水平显著低于正常人。该研究中，两组患者Treg水平分别为（1.86±0.42）%、（1.91±0.44）%，显著偏低。这也是国际肾脏病指南建议SRNS需采用免疫抑制剂治疗的原因。

他克莫司是一种强力的新型免疫抑制剂，其主要通过抑制T淋巴细胞的活化及增值而发挥免疫抑制作用。廉琳等[8]研究报道，他克莫司可提高原发性膜性肾病患者外周血及肾组织Treg的表达，调节患者免疫功能。该研究中，两组治疗后Treg水平分别为（6.15±1.25）%、（6.04±1.16）%，均高于治疗前（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。由此提示，他克莫司对SRNS患者的Treg纠正作用与环磷酰胺相当。但观察组TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等细胞因子水平分别为（86.17±21.29）pg/mL、（66.76±142.52）pg/mL、（43.68±8.70）pg/mL、（291.89±63.39）pg/mL，均低于对照组（P<0.05）。汤春荣等[9]研究报道，与环磷酰胺相比，他克莫司对肾炎患者TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等炎症因子的调节作用较明显。蒋罗等[10]、陈波[11]等研究亦得到相似结论，他们分别给予儿童与成人SRNS患者环磷酰胺、他克莫司治疗，结果均显示他克莫司组TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、INF-γ等细胞因子水平低于环磷酰胺组（P<0.05）。该研究结果与上述文献报道基本相符。笔者认为，与环磷酰胺相比，他克莫司对SRNS患者免疫调节作用较强。他克莫司可阻断T淋巴细胞介导的炎性细胞等的转录，进而发挥更强大的免疫调节作用。此外，随着免疫功能的调节及炎症反应的减轻，患者肾小球滤过屏障的通透性也发生改变。该研究中，治疗2个疗程后，观察组BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白均低于对照组（P<0.05）。由此提示，他克莫司对SRNS患者的肾保护作用强于环磷酰胺。endprint

免疫抑制剂的不良反应直接影响着其临床应用。中枢神经毒性、内分泌紊乱、肝肾功能损害、胃肠道不适等是免疫抑制剂常见的不良反应[12]。该研究中两组均在严密监测血药浓度情况下用药，因此均未发生消化道溃疡、肝肾损害等严重不良反应。但进一步研究发现，观察组不良反应发生率低于对照组（P<0.05），这与江罗佳等[13]报道基本相符。由此可知，与环磷酰胺相比，他莫克司治疗SRNS的不良反应较少。

综上所述，他克莫司可减少SRNS患者蛋白尿，缓解炎症反应，发挥免疫调节及肾保护作用，且不良反应少，安全可靠。

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[13] 江罗佳，冯益宇，房向东，等.他克莫司與环磷酰胺比较治疗特发性膜性肾病的系统评价[J].实用医学杂志，2014，30（1）：121-126.

（收稿日期：2017-06-22）endprint