高尿酸血症与急性冠脉综合征的关系

罗艳红+马建林

【摘要】随着人们生活水平的不断改善和饮食习惯及结构的变化，高尿酸血症及急性冠脉综合征的发病率日趋上升，严重影响人类健康。高尿酸血症（HUA）是指体内嘌呤的代谢紊乱造成血液中的尿酸水平升高的一种疾病。近年来有研究表明，高尿酸血症除了是引起痛风的主要因素外，且能促进动脉粥样硬化的发生、发展，从而成为引发急性冠脉综合征的危险因素[1]。而急性冠脉综合征的病理生理基础为炎症、氧化应激途径的激活，导致冠状动脉内皮损伤，继而易损斑块破裂，以及血小板异常激活，导致冠状动脉内血栓形成，血管阻塞，发生心肌坏死[2-3]。二者的发病机理存在相关性，本文将高尿酸血症与急性冠脉综合征的关系作一综述。

【关键词】高尿酸血症；急性冠脉综合征

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.20..02

1 尿酸的代谢及高尿酸

1.1 尿酸的代谢

尿酸是黄嘌呤氧化酶等通过连续氧化还原反应降解嘌呤产生的。其为弱酸性，分子量为168的有机化合物。人体合成尿酸主要有两条途径：（1）从头合成途径（主要合成途径）：利用氨基酸、磷酸核糖、CO2及一碳单位等为原料，合成次黄嘌呤核苷酸，然后在黄嘌呤氧化酶的作用下，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再氧化成尿酸。故黄嘌呤氧化酶是尿酸合成的限速酶。（2）补救合成途径：体内嘌呤核苷或处于游离状态的嘌呤，经过一系列的反应合成嘌呤核苷酸。腺苷酸经水解脱氢生成次黄嘌呤，最后生成尿酸。鸟苷酸通过连续的酶促反应生成鳥嘌呤，然后由鸟嘌呤脱酰胺酶催化生成黄嘌呤，最后也生成尿酸。尿酸约2/3经肾脏排泄，其余尿酸由胃肠道清除，当患者肾功能衰竭时，消化道为尿酸排出的主要途径。大多数哺乳类动物体内具有尿酸酶，此酶可将尿酸分解为尿囊素后随尿排出，但人类缺乏此酶[4]。因此，尿酸水平较高。

1.2 高尿酸血症

尿酸微溶于水，易形成晶体。当血尿酸水平在女性

>357 μmol/L或>6 mg/dl，男性>420 μmol/L或>6.5 mg/dl时，称为高尿酸血症[5]。当尿酸生成增加和（或）排泄减少时，均可引起高尿酸血症。①尿酸产生过多：a嘌呤摄入过多：富含瞟呤的食物，如：动物的脑、心、肾、海鲜等摄入过多；b嘌呤代谢增加：如过度运动、癫痫状态等可加速肌肉ATP的降解，心肌梗塞、横纹肌溶解、慢性溶血性贫血、骨髓增生性疾病及放、化疗时等情况都可使大量核酸降解，继而升高尿酸；c嘌呤生成过多：尿酸从头合成和补救合成途径中的底物或酶异常，如磷酸核糖焦磷酸和（或）谷氨酰胺增多、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶缺乏、腺苷酸或鸟苷酸减少、葡萄糖6-磷酸酶缺乏等，将会导致嘌呤生成过多[6]。②尿酸的排泄减少：尿酸经胃肠道及肾脏排泄，其中肾脏约占2/3。尿酸经肾小球滤过，然后在近曲小管、肾小管分泌、重吸收，最后仅有6%～10%尿酸随尿排出 。当肾功能损害失代偿时，肾小管对尿酸盐的清除率降低，导致高尿酸血症。研究发现，有三种尿酸盐转运蛋白ABCG2/BCRP、URAT1/SLC22A12和GLUT9/SLC2A9已经被证明对血尿酸（SUA）排泄起调节作用，其功能障碍将引起尿酸盐转运受阻，血尿酸增高[7-8]。

2 急性冠脉综合征

急性冠状动脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛（UA）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）[9]，三者是连续相关的统一体，是临床上最常见的冠心病之一，其并发症多，致残率及死亡率高，严重威胁人类健康。其主要病理生理大致为冠脉斑块破裂或裂隙、血管痉挛，继而血小板黏附、聚集，形成血栓。其斑块破裂的主要病理生理基础为：（1）多种炎症因子（如C反应蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子等）作用于内皮细胞，诱导黏附分子的加速表达，促进血小板等黏附于内皮细胞[10]；（2）单核巨噬细胞和肥大细胞分泌的蛋白酶消耗纤维帽；（3）斑块内T淋巴细胞产生细胞因子可抑制平滑肌形成间质胶原的能力，使纤维帽变薄；（4）另外一些重要的生理性因数如收缩压、心率、血浆粘滞度、内源性组织纤溶酶原激活剂（tPA）的活性、纤溶酶原激活剂抑制物（PA1-1）水平、血浆皮质素、肾上腺素水平等可协同作用使粥样斑块易于破裂及冠脉血

栓形成[11-12]。

3 尿酸与急性冠脉综合征的关系

有多项研究已经证实[13-16]，高尿酸血症与急性冠脉综合征的关系密切，但确切机制尚不十分明确，可能与下列几方面病理作用有关：

3.1 尿酸的氧化与抗氧化

曾经普遍认为尿酸是人体代谢的废物，是没有生理功能的，自上世纪70年代以来，有学者通过实验证明尿酸是人体内一种重要的内源性抗氧化剂[17]。后来多项研究证实，尿酸具有抗氧化和促氧化的双重作用，且两种作用因细胞环境的变化可相互转换。尿酸的抗氧化机制主要表现在：①尿酸通过阻止SOD3（超氧歧化酶）的降解，维持其在体内水平，清除过多氧自由基，从而保护心血管；②尿酸能与氧自由基螯和及清除羟基和过氧化物。③机体代谢产生的活性氧可与NO反应生成有致动脉粥样硬化的过氧化亚硝酸，而尿酸可阻断此反应[18]。尿酸还能与羟氢氧基等反应，具有选择性抗氧化作用。但在某些情况下（如高尿酸、维生素E、维生素C缺乏等），尿酸将会发挥其超氧化作用，产生氧自由基，促使脂质过氧化和LDL的氧化，对内皮细胞产生毒性效应，造成血管炎症反应。

3.2 损伤内皮功能

动脉粥样硬化的始动因素是血管内皮损伤，正常情况下内皮生长因子可诱导内皮细胞产生NO，保护血管内皮功能。而高尿酸血症可使NO合成减少，同时增强氧化应激，使体内活性氧增多，从而导致酶活性改变，抑制乙酰胆碱所诱导的舒张血管作用，导致内皮功能障碍。另外，高尿酸血症时尿酸盐结晶可作为致炎因子，沉积于冠状动脉，使内皮细胞合成和释放PA I-1（纤溶酶原激活剂抑制因子1）、ET（内皮素）及其他凝血因子增加，造成血浆中的PAI-1、ET等的活性增加[19]，最终导致内皮功能受损，促进血栓形成。endprint

3.2 炎症反应

多项研究表明，尿酸除了可引起痛风外，还可使血管内皮细胞的细胞间黏附分子基因表达增强，导致白细胞、C反应蛋白等黏附、聚集[20]。另外，通过激活丝裂原活化蛋白激酶以及核转录因子，导致单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症因子生成增加[21]，单核细胞黏附并激活内皮细胞，促进肿瘤坏死因子等生成增加，并向皮下迁移，摄取脂质后形成泡沫细胞，从而参与动脉粥样硬化的进程，甚至加重血栓形成。

3.3 刺激血管平滑肌细胞增生

血管平滑肌细胞表面没有尿酸受体，尿酸通过有机阴离子转运体进入血管平滑肌细胞[22]，在细胞内发生一系列氧化还原反应，激活特殊的有丝分裂原蛋白激酶（ERK1/2），引起血管平滑肌细胞表达增加。其具体机制为：激活的细胞外信号调节激酶1/2在环氧化酶-2等的诱导下，促进局部血栓素的合成，使血小板源性生长因子（PDGF）A、C链和PDGFα受体的mRNA水平表达上调[23]，从而使血管平滑肌细胞增殖，引起内皮细胞功能异常，诱发急性冠脉综合征和加重冠心病的发生。

3.4 促进血小板聚集

血小板黏附、聚集是血栓形成的基础，而高尿酸血症可使血小板活化，发生黏附、聚集，促进冠状动脉内血栓形成[24]。另外，高尿酸血症时，析出的尿酸盐结晶可激活血小板，活化的血小板发生形态改变及释放多种细胞因子（如血小板因子4、CD40L等），进一步加速血小板聚集，诱发急性冠脉综合征和加重冠脉缺血。

4 结 论

综上所述，急性冠脉综合征发生、发展与高尿酸血症密切相关，目前多项研究已证实高尿酸血症可能为冠心病一个独立危险因素，虽尚未写入指南，但使我们对高尿酸血症对又有了一个全新的认识，这也警示我们在关注急性冠脉综合征其他危险因素的同时，也应关注尿酸水平，临床用药时应注意药物对尿酸的影响。

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本文编辑：吴宏艳endprint