发展实验动物学科 甘做健康中国的垫脚石

刘江宁+祝传海

人吃五谷杂粮，难免有生病之时。当我们饱受病痛困扰到医院寻求医治，药到病除之后，我们应该感谢谁？

我们应该感谢发现生命规律的生物學家、感谢发现疾病本质的医学家、感谢研发药物的药学家、感谢救死扶伤的医生……这些都没错，但是且慢！我们往往会落下在生命科学与医学领域不断发展和突破背后一直默默做出支撑贡献、不可或缺的“无名英雄”们。

这些“无名英雄”，便是实验动物与实验动物科技工作者。

实验动物，是科学家们揭示生命奥秘、与疾病作斗争过程中的人类替难者。

从血液循环到条件反射规律的发现，从遗传物质的发现到基因靶向敲除，生命科学发展史上许多重大实验，都有实验动物的身影。从免疫反应发现到单克隆抗体技术，从疫苗到青霉素，人类每一次战胜威胁健康的顽疾，都需要实验动物来先验证药物的有效性和安全性。不仅仅是生命与健康领域，我们的食品是否安全？转基因作物是否可靠？环境污染对机体的损伤？甚至是新型武器伤害及防护研究乃至于太空航行及生活对地球生命的影响，都需要实验动物及实验动物科技工作者作为先行军，去探索和验证人与大自然和谐发展中的每一个问题与对策。

实验动物学科，正是在生命科学、医学等学科发展中探索如何使用实验动物而产生的一门新兴交叉学科。它集成了生物学、兽医学、生物工程、医学、药学等学科的基础理论和技术方法，以实验动物和动物实验技术为研究对象，为生命科学、医学、药学、食品、环境、农业、军事等学科或行业发展提供系统性生物学材料和技术支撑。

如果把生命科学、医学等学科体系比喻成一座座参天大厦，那实验动物学科则是支撑这些大厦屹立不倒的地基；如果把疫苗、药物、医疗器械等比喻成人类战胜疾病恶魔的利剑，实验动物学科则是这柄利剑的试金石；同样，实验动物学科也是我国自主研发药物从实验室走向临床应用、获得国际认可并参与医药领域国际竞争的高速路。因此，实验动物学科是国家科技体系中的支撑学科，是支撑创新型国家建设和促进成果转化的必须条件。

美国的实验动物学科起步于20世纪初，至今有110余年的历史，日本的实验动物学科起步于二战之后，至今已70余年。正是因为认识到了实验动物学科对国民健康、科学进步和经济发展不可或缺的支撑作用，美日欧等发达国家竞相将实验动物学科列为优先发展学科，给予连续数十年乃至上百年丰富、稳定的资助和投入，保障了实验动物学科的高速发展，才促成了其在生物医药领域的国际垄断地位。

我国的实验动物学科起始于20世纪80年代，伴随着改革开放的春风而开始发展。改革开放之初，在经济领域，国家和人民都认识到“要想富，先修路”的道理，坚实、发达的基础设施建设，有力保障了经济的高速发展和改革开放40年的丰硕成果。但是在科技领域，当时大家还远远没有意识到“实验动物高速路”的重要性，认识不到位，自然投入不足，导致了我国的实验动物科技工作者在学科发展中不得不开辟了一条呕心沥血、艰苦卓绝、但又不辱使命的荆棘之路。

伟大的使命与残酷的现实

实验动物学科承载着支撑生命科学、医学、药学等相关学科创新研究和成果转化的责任，肩负着保障人类健康的伟大科技使命。我国的科技发展、药物研发和人民健康事业，也同样需要实验动物学科作为支柱。而且，这种需要有的时候来得十分急迫，如果支撑不住，甚至会在一定程度上威胁到国家安全和社会稳定。继续往下看，你就会发现这绝不是危言耸听。

我国的实验动物学科起步晚、底子薄、投入少、人才匮乏。最初的时候，国内实验动物资源一穷二白，科学研究用的实验动物资源多依赖于进口。以医学研究为例，由于不能在人体上开展医学实验，实验动物就承担起“患上人类疾病、成为医学研究的疾病模型”的“病人”角色，这种动物“病人”便是医学研究和药物研发不可缺少的“人类疾病动物模型”。这种模型的研制需要系统的技术集成，而国内长期以来的动物模型研制技术缺乏、不系统，导致人类疾病动物模型研制能力落后、资源总量匮乏。

学科技术能力和资源的落后，使得我国医学研究和医药研发长期受制于人。例如对药物致癌性、感染与免疫十分关键的创新型金标准小鼠模型，发达国家限制对华出口，直到我国科学家经过技术模仿和反复探索建立了上述动物模型后，才放开了禁令。没有自己的实验动物模型，在创新和转化上就永远落后于人。

地基不牢，地动山摇。地基不牢，会导致整个科技创新大厦根基不稳。实验动物学科的短板，历经了刻骨铭心的教训才被暴露。

2003年突如其来的非典，就给了我国科学界一次惨痛的教训。SARS爆发时，疫情肆虐、生命损失、社会恐慌、经济停滞。病原确定、疫苗和药物研发等均需要动物模型，然而，由于我国实验动物资源匮乏、技术储备不足，SARS易感动物的筛选、动物模型的特异诊断技术、动物感染实验的安全防护等因素成为限制动物模型成功研制的瓶颈。没有动物模型，就无法确定病原、无法确定宿主、就没有疫苗和药物、无法保障国家和人民安全。国家迫切需要SARS动物模型，时任国务院总理温家宝同志曾焦急地问：“秦川的猴子发烧了没有？”感染了病毒的猴子能够发烧，则意味着模型才能成功，才能突破SARS科技防疫的瓶颈，才能攻克非典，挽救人民于恶疾。

秦川是谁？她是当时SARS动物模型专项的首席科学家，她带领的团队，是当时唯一有能力从事SARS动物模型创制工作的研究队伍。

也许，在当时，薄弱的实验动物学科被重大传染病的巨山倾倒之力撞懵了，但是，历史还是选择了当时她们那尚显稚嫩的双肩。

如今，10多年过去了。从SARS开始到现在，我国的实验动物学科发展的怎么样了？有哪些成绩和不足？若再有SARS来袭，学科能完成其保障人民健康的使命吗？

带着这些问题，记者采访了当年奋战在抗击非典第一线的中国协和医科大学秦川教授，她是中国医学科学院医学实验动物研究所所长，是我国实验动物科技工作者的杰出代表之一，也是学科发展的见证者。

学科追赶需要抓手

“当时，我们顶上去了，在当时国内唯一运转的动物生物安全实验室内，经过数月的攻坚，终于建立了国际第一个SARS动物模型，并立即评价了国际第一个SARS疫苗。至此，与SARS的战斗才可以宣告结束。”

甫一提到SARS，秦川依然有些激动，也许是心有余悸：“当时的情况十分危险。比起病人，感染了高剂量病毒的猴子更加不可控，当时每次踏进实验室，仿佛都是在跟世界告别。”

当问及怕不怕时？秦川洒脱地一笑：“一开始没敢想，后来就顾不上想了，每天从动物生物安全实验室出来，几乎虚脱，恨不得躺地上就睡，哪有时间想怕不怕？”“现在想来，总得有人要去建立动物模型，既然选择了实验动物学科，自然责无旁贷。”

从那时起，国家和科学界真正认识到了实验动物学科的重要性，实验动物相关的课题经费开始增多，许多优秀的归国人才和本土人才开始投身于我国实验动物学科的发展。

实验动物资源匮乏，是当时我国实验动物学界面临的最直接问题。SARS之前，我国的实验动物物种仅有20余种，物种总数不及美国的1/10；基因工程动物仅有1000余种，不及美国总量的1/20。“资源的短缺，是SARS时惨痛教训的主要罪魁祸首，虽然当时顶上去了，但现在想来都后怕。”秦川用一句话概括了实验动物学科在当时的困境。许多人也都意识到了这一点，开始致力于实验动物资源建设，才有了国家实验动物种子资源、基因工程动物资源、人类疾病动物模型资源、遗传多样性动物资源的大力发展，逐渐扭转了资源匮乏的现状，个别领域在国际上形成了自己的特色。

实验动物资源不足，导致特定疾病缺乏理想的动物模型。其根本原因是动物与人有物种差异，不同动物对人类疾病的敏感性不同，这也是SARS时耗费很长时间筛选敏感动物的原因。

除了资源之外，实验动物学科还存在哪些问题呢？

动物模型的特异诊断难题。临床上的疾病诊断试剂不能直接用于动物模型，科学家在建立动物模型时，还需要研发专门的诊断试剂，原因是由于物种差异造成了检测试剂不能通用。

动物模型与人类疾病的临床表现差异问题。没有一种动物模型，能理想地模拟疾病发生、发展、转归的全过程，究其原因，是物种差异造成了疾病的致病机制和表现差异。

动物实验结果重复性差的问题。许多在动物实验中有效、安全的药物，在临床试验中失败，导致巨大的研发和投资浪费，究其原因是动物模型的选择和应用错误，但错误的根源依然是物种差异。

上述问题，困扰着实验动物学科以及其所支撑的相关学科和行业。如何解决上述问题？仁者见仁，智者见智。秦川则一针见血地指出了根本问题：“实验动物学科的根本问题是——实验动物不是人。”

物種间的差异导致了对疾病的敏感性差异、诊断试剂不通用、模型模拟人类疾病不全面、动物实验结果重复性差等等一系列的问题。我国实验动物学领域不是一般意义上的缺乏资源，而是缺理想的资源、缺资源的正确应用、缺资源的背景分析。

如何解决这一问题呢？要针对问题设计研究思路，寻找研究的生长点和抓手，也就是建造一台推动我国实验动物学科追赶、并行、直到超越的发动机。

“充分研究和认识实验动物与人之间的差距，是医学研究用对和用好实验动物的前提，也是实验动物学科的核心领域。”秦川在研究过程中，指出了比较研究技术在实验动物培育、实验动物选择、动物模型研制和应用中的重要性，并在实验动物学领域开始比较医学研究。

过去国际上有“比较医学”的概念，部分实验动物中心用比较医学命名，但“比较医学”在过去常见于兽医学领域，主要指不同物种动物之间兽医学比较。在实验动物学领域，秦川及其团队从医学研究的需求角度出发，在国际上首次开展不同物种动物与人类差异的比较研究、不同物种动物疾病与人类疾病差异的比较研究。完成了从遗传、解剖、免疫、生理等基础特征比较，到病理学以及各种疾病相关的实验动物比较等系列理论体系的构建，有效提高了实验动物模拟人类及人类疾病的水平。在国内首次创建了比较医学学科，并使比较医学学科有了系统、完善的理论和技术体系，并与不同疾病交叉而形成了各种人类疾病的比较医学研究领域，为实验动物学开创了新的基础研究领域。

比较医学学科的建立及理论体系的完善，直接针对实验动物学科的根本问题，赋予了实验动物学科新的研究领域和内涵，也使我国的实验动物学科首次在理论创新上走在了国际前列。

从落后到引领

结合自己的研究领域，秦川将比较医学应用于传染病研究。新疫情发生时，未知病原无法进行动物溯源、病原易感的动物资源匮乏、动物模型研制和供应的周期长等问题，是限制传染病防控的瓶颈。

秦川以比较医学为指导，通过比较分析不同病原传播机制和不同动物的生物学特征，建立了不同动物的病原比较谱和抗体比较谱，实现了对未知病原体的快速动物筛查和溯源，首次解决了突发传染病爆发时病原的动物溯源问题。在SARS期间，她的团队通过溯源研究，排除了果子狸是病原传播罪魁祸首的嫌疑，避免了动物被无辜杀害的命运。

通过比较分析重大和新发传染病的病原感染特征，她的团队首次针对不同类型的病原建立了特征性的病原易感动物资源库，建立了病原和动物特异的诊断试剂，具备了新发传染病的动物模型快速反应能力。在历次突发疫情爆发时，有效缩短了动物模型供应周期。例如，在项目实施前，SARS动物模型研制耗费了7个月的时间，而甲流就缩短为2个月，随后的H7N9、MERS、寨卡等几乎都是1个月内完成研制和供应，不存在任何拖延，为疫情防控赢得了宝贵的时间，使新疫情爆发时动物模型供应时间平均缩短了6个月，告别了SARS时全国传染病防控焦急等待动物模型的时代，有效缩短了疫情防控时间，给温总理当时的问题交了一份令国家放心、令群众满意的答卷。

通过比较医学研究，秦川研究团队针对每种传染病均建立了多物种动物模型的比较医学分析技术体系，建成了我国最大的、国际上涵盖传染病病种最齐全的动物模型资源库，在传染病领域扭转了我国动物模型资源匮乏的局面并提升至国际领先水平。目前，该资源库为国内外百余家机构应用，包括美国NIH、罗氏制药等机构，直接支撑了近700个项目，直接支撑他人发表了Nature、cell等一系列论文。而转化至公司的实验动物资源则间接支撑了1.2万余名研究人员，其中包括SARS动物模型支撑的钟南山院士、艾滋病动物模型支撑的法国Bomsel教授、H7N9动物模型支撑的金奇教授、寨卡动物模型支撑的高福院士的研究等等。尤其是她的团队储备的I型干扰素受体敲除小鼠，在国际受到寨卡疫情威胁时，应急支撑了13家主要传染病研究单位的研究，提升了我国对国际疫情的科学贡献，使我国科学家能在国际疫情发生的第一时间展示“中国力量”。美通社也在新闻快讯中评论：秦川搭建的平台及她指挥下的研究所是全球公认的感染性疾病动物模型评价分析机构，一直是美国权威科学家和政府机构信赖的合作伙伴。有人说资源建设不是创新，但在科学指导下的资源建设、且能解决科学问题、弥补空白的资源建设，不但是创新，更是创举。

秦川通过对不同物种动物模型反映的疾病特征、药物作用机理的对应性比较分析，建立了我国唯一的传染病动物模型药效学精准评价平台，成为历次重大传染病疫情暴发时的疫苗和药物转化基地，快速且精准地评价了首批SARS、H1N1、H5N1、EV71、H7N9、MERS疫苗或药物，直接促进了疫情控制。同时，针对新疫情爆发时无药可用、新药研发周期太长的局面，她应用传染病动物模型药效学精准评价平台，结合比较药理学技术，建立了用动物模型药效学评价平台筛选市售中成药从而发现成药新功能的方法，在历次疫情中筛选到7种应急药物应用于临床救治，解决了燃眉之急。

在比较医学理论体系下建立的病原溯源系统、病原易感动物资源库、传染病动物模型资源库、模型研制分析和药效学评价技术等，经过系统整合，建成了国家传染病防控和突发传染病疫情爆发时国家科技防疫体系的动物模型技术平台，有效发挥了实验动物学科对国家传染病防控和生物安全的支撑保障作用。她团队的科技成果也先后多次获得实验动物学界的科技奖励、学会和省部级奖励。

由于其对实验动物学科的贡献，秦川先后担任中国实验动物学会的秘书长、理事长。发起成立全国实验动物标准化技术委员会并担任主任委员，发起成立了亚洲实验动物学会联合会并担任首届主席，成为国际实验动物科学理事会仅设6席的科学理事之一，并担任该组织教育委员会主任，负责国际实验动物科技人才培训工作。

砥砺前行眾志诚

秦川及其带领的团队在自己的研究领域，实现了实验动物学从跟跑、到并跑、再到引跑的超越。该团队的成功，是我国实验动物学界众多丰硕果实中独具特色的一枚。

目前，我国的常规实验动物物种达30余种，遗传工程动物品系资源达3000余种。除遗传工程小鼠外，还包括新基因编辑技术促生的基因工程大鼠、兔、小型猪、猴、斑马鱼等资源。我国的基因工程小鼠资源总量已经位于国际第5位，遗传工程大鼠资源总量位于国际第2位，成立了国家斑马鱼资源中心，并加入了国际小鼠基因敲除计划、国际复杂性状小鼠研究计划等。此外，近年来还新培育了长爪沙鼠、树鼩等新型动物物种资源，引进了裸鼹鼠，开始了新动物资源的实验动物化及在寄生虫、脑缺血、脂质及能量代谢、病毒性肝炎等领域应用的探索性研究。在CRISPR/Cas9等新技术问世时，我国能在第一时间建立技术体系并率先在国际上应用于大鼠、猴、小型猪等的基因工程模型研制。学科的发展，有效保障了我国相关学科近年来的创新研究、成果转化和行业发展，真正发挥了实验动物学科的支撑使命。

然而，瑜不掩瑕，我国的实验动物学科还处于发展中，还存在一系列的问题和发展瓶颈。例如资源总量依然处于相对落后状态、资源共享程度低、资源分散保存缺乏稳定维持经费等，研究人员无法及时得到实验动物、实验动物质量控制不达标、动物实验结果重复率差的问题依然时有发生。

据秦川介绍，造成上述问题的根本原因，主要来自两个方面：第一是实验动物学科的经费和人才投入依然不足，未能列入国家科技优先发展计划，滞后于生命科学和生物医药领域发展；第二是缺乏学科发展规划，学科依然停留在满足其他学科的资源和技术需求，缺乏基础研究。为避免SARS的悲剧重演，为保障我国生物医药领域的创新和竞争国际主导地位，依然需要国家和科学界重视实验动物学科的发展和投入。

“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，这是采访秦川时的结束语。这不只是她自己的心声，也是全体实验动物科技工作者共同的心声。

前方的道路虽然依然困难重重，但是春华秋实，每一分辛勤努力都会有一分收获。希望她们的身影不再单薄，希望她们的脚下不再荆棘，希望她们的前方一片光明。

这片光明，无疑会照亮我们的生命和健康。