激酶抑制剂的应用与合成方法研究进展

徐明礼,朱 超,徐 磊,胡立建

(江苏省安全生产科学研究院, 江苏 南京 210042)

激酶抑制剂的应用与合成方法研究进展

徐明礼,朱 超,徐 磊,胡立建*

(江苏省安全生产科学研究院, 江苏 南京 210042)

Rho激酶在细胞的活动中扮演一个重要的角色，故此在相关疾病的治疗中被认为是一个重要的靶点. 经研究发现Rho激酶抑制剂可以广泛的应用于多种疾病的治疗，例如尘肺病、高血压等，已经逐渐成为新药的研究热点. 本文对近年来Rho激酶抑制剂的应用与合成方法进行了综述.

Rho激酶抑制剂；合成方法；研究进展

Rho激酶(Rho associated kinase, ROCK)于1985年被发现属于AGC激酶家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以分为ROCK-I和ROCK-II2个亚型[1]. ROCK接收到活化信号会使细胞内多个氨基酸位点发生磷酸化而被激活，例如肌球蛋白轻链脱磷酸化酶(MLCP)和肌球蛋白轻链(MLC)，从而影响细胞的收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡等生物学行为和功能[2]. Rho激酶抑制剂就是一类与ATP类似的有机小分子，通过占据Rho 激酶与ATP的结合位点，竞争性地与Rho激酶结合，达到阻止Rho激酶与ATP结合抑制酶活性的目的[3]. 本文作者对近年来Rho激酶抑制剂的应用与合成方法进行综述如下.

1 ROCK抑制剂的临床应用

ROCK抑制剂作为蛋白激酶抑制药可以在细胞水平上调节细胞增殖、迁移黏附、骨架重排、胞浆移动、炎症细胞运动等，在分子基因水平上调节炎症、血栓形成、氧化、纤维化等相关的多种因子[4]. 在临床上已经用于多种疾病的治疗，尤其是一些尚无有效治疗方法的疾病如：尘肺病[5]、青光眼[6]等，Rho激酶抑制剂的研究为其带来了新的希望.

1.1 纤维化疾病

Rho激酶抑制剂治疗的纤维化疾病主要有肺纤维化，心肌纤维化、小管间质纤维化和肝纤维化.

1.1.1 肺纤维化

Rho/Rho激酶信号通路在肺动脉高压形成过程中起着重要的作用，可致肺动脉血管收缩增加，内皮细胞舒张功能损害以及肺重构. 孙建岭等发现在临床上Rho激酶抑制剂法舒地尔对改善尘肺合并PAH疗效明显[5]. 夏菁等研究发现Rho激酶抑制剂法舒地尔具有减轻百草枯中毒大鼠肺纤维化的潜在治疗价值[6].

1.1.2 心肌纤维化

WANG等发现Rho激酶抑制剂法舒地尔抑防治心肌纤维化，延缓心肌重塑，改善心功能的作用[7]. 吕妍琨等在临床上应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗急性心肌梗死患者心肌纤维化效果良好[8].

1.1.3 小管间质纤维化

NAGATOYA等发现Rho激酶抑制剂法舒地尔在大鼠单侧输尿管结扎模型中减轻了小管间质纤维化[9].

1.1.4 肝纤维化

郑丹等发现Rho激酶抑制剂(盐酸法舒地尔)对日本血吸虫感染小鼠肝纤维化有一定抑制作用[10].

1.2 血管平滑肌细胞过收缩

1.2.1 肺动脉高血压

ROCK信号是肺血管功能重要的调节因素，在肺动脉高压的发生和进展过程中具有重要的作用. Rho激酶抑制剂具有抑制肺血管收缩、降低肺血管阻力、上调eNOS表达、改善肺血管重构等多方面的作用，短期用于肺动脉高压的治疗安全有效[11].

1.2.2 神经外科脑血管痉挛

封硕等临床实验发现Rho激酶抑制剂法舒地尔能明显缓解动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的临床症，治疗后，Rho激酶抑制组脑血流速度低于对照[12].

1.2.3 冠状动脉血管痉挛

占德进等在临床中使用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗血管痉挛发现对照组382例. 发生桡动脉痉挛和(或)冠状动脉痉挛患者32例，应用法舒地尔组2l8例，发生桡动脉痉挛和(或)冠状动脉痉挛患者6例，二者存在统计学差异，法舒地尔能显著减少冠脉分入中冠脉痉挛及桡动脉痉挛发生率[13].

1.3 神经系统疾病

1.3.1 多发性硬化症

HERSKOWITZ等制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，结果显示Rho激酶抑制剂法舒地尔可以通过抑制NF-eBp65的激活，抑制趋化因子以及黏附分子的表达，减轻脑缺血损伤的炎症反应[14].

1.3.2 帕金森病

MONNIER等发现Rho激酶抑制剂Y-27632可以抑制阻断硫酸软骨素蛋白多糖的作用，还可以抑制Rho激酶的活性．除此之外，对神经的损伤均具有保护作用，可以增加神经元的生存能力和神经突起的延长[15].

1.3.3 阿尔茨海默病

周荣等通过腹腔注射Rho激酶WAR5 化合物在阿尔茨海默病小鼠的症状改善上起到很好的效果，改善了小鼠的行动和记忆能力，对阿尔茨海默病神经元起到了保护作用[16].

1.4 癌症疾病

1.4.1 肺癌

Rho激酶抑制剂法舒地尔在体外实验中对肺癌细胞的抑制作用已被证实. ZHU 等研究发现，法舒地尔可以抑制A549 细胞(人肺腺癌上皮细胞)的活性，并且下调RhoA和VEGF 的表达，抑制A549细胞的增殖、移行和浸润等生物学行为[17]. YANG等研究发现，法舒地尔可以抑制NCI-H446细胞(小细胞肺癌细胞)的活性，促使细胞凋亡[18].

1.4.2 肝癌

王德盛等研究发现Rho/Rho激酶对肝癌细胞体外侵袭转移有重要作用，Rho激酶抑制剂Y-27632可降低恶性肿瘤细胞的侵袭能力,改变侵袭相关性质[19].

1.4.3 直肠癌

李宁等运用实验证明Y-27632可以抑制结直肠癌细胞体外的运动，迁移，黏附和侵袭能力，从而发挥抑制肿瘤细胞转移的能力[20].

1.4.4 膀胱癌

蒋磊等发现应用了Rho 激酶抑制剂(Y-27632)后，膀胱癌细胞的生长及侵袭运动能力都受到了明显的抑制[21].

1.5 平滑肌细胞痉挛

1.5.1 青光眼

Rho激酶(RocK)抑制剂作为可以降低眼压、抑制抗青光眼术后瘢痕形成、改善眼部血液循环、提高视网膜神经节细存活率、防止轴突变性以及诱导轴突再生的实验阶段药物，已成为目前新药研究的热点[22].

1.5.2 哮喘

陈晶莹等认为哮喘与Rho激酶有关，并发现Rho激酶抑制剂Y-27632在治疗OVA诱导的哮喘小鼠时作用明显[23].

1.6 动脉粥样硬化病变

1.6.1 绞痛

王恩德等临床实验发现Rho激酶抑制剂法舒地尔对冠状动脉向心性狭窄的变异性心绞痛有较好疗效. 其机制可能与抑制炎性因子及冠状动脉痉挛，稳定动脉粥样硬化斑块有关[24].

1.6.2 卒中

KUBO等在Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗脑卒中的临床试验中，160例患者在缺血性脑卒中发作后48 h内服用法舒地尔(每天静脉注射2次60 mg法舒地尔，给药14 d. 结果显示，法舒地尔显著提高神经系统的功能，且对患者没有严重的副作用[25].

1.7 其他疾病

1.7.1 勃起功能障碍

戴玉田将Rho 激酶抑制剂Y-27632 涂抹于大鼠阴茎白膜表面和阴茎龟头皮肤表面均可促进在无阴茎支配神经电刺激下发生勃起. 抑制RhoA/Rho 激酶信号系统可能代表着一种勃起功能障碍治疗新途径[26].

1.7.2 胚胎发育

赵虎等实验证明Rho激酶特异抑制剂Y-27632对小鼠早期胚胎细胞数目增加和延迟着床具有重要作用，能抑制细胞凋亡,有利于胚胎存活,延迟胚胎发育[27].

2 ROCK抑制剂的分类与合成

国际上用于临床应用的Rho激酶抑制剂，仅有盐酸法舒地尔，另有Y-27632和羟基法舒地尔二种化合物研究比较多. 根据化学结构，Rho激酶抑制剂可以分为以下几类：

2.1 异喹啉磺酰胺类

异喹啉磺酰胺类 Rho 激酶抑制剂是以砜基相连的异喹啉及高哌嗪的结构单元. 其中法舒地尔(化合物)作为此类抑制剂的代表[28]. 此类化合物合成方法文献报道较多[29]，一般以异喹啉为原料，磺化，再与氯化亚砜反应生成异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，与高哌嗪缩合得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1,4-二氮杂卓，与氯化氢成盐得到目标产物.

图1 异喹啉磺酰胺类 Rho 激酶抑制剂的合成路线Fig.1 Synthetic method of isoquinoline sulfonamide Rho kinase inhibitors

羟基法舒地尔是法舒地尔的体内代谢产物，并且具有比法舒地尔更好的Rho激酶抑制活性. 王欣然等以法舒地尔为原料，经氨基保护，氧化，在相转移催化剂的存在下，与苯甲酰氯和水于二氯甲烷、水的两相体系中作用，合成羟基法舒地尔[30].

图2 羟基法舒地尔的合成Fig.2 Synthesis of hydroxyfasudil

2.2 吲唑类

吲唑类Rho激酶抑制剂以5-氨基-1H吲唑为骨架，可以5-氨基-1H吲唑为原料衍生合成. FENG等[31]合成了一系列1H-吲唑类化合物，发现其具有较好的口服生物利用度和较强的Rho激酶抑制活性，对ROCKⅡ的IC50最高为13 nmol·L-1. 部分高活化合物合成方法如下图：

图3 吲唑类Rho激酶抑制剂的合成路线Fig.3 Synthetic method of indole Rho kinase inhibitors

GOODMAN等也报道了一系列吲唑类Rho激酶抑制剂[32]，合成方法如下：

图4 吲唑类Rho激酶抑制剂的合成路线Fig.4 Synthetic method of indole Rho kinase inhibitors

2.3 4-氨基吡啶类

4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂含有4-氨基吡啶的母核，以Y-27632为代表，是吡啶类衍生物的二元盐酸盐. COSSY等[33]对Yoshitomi医药研究院的原研合成路线[34]进行了改进，优化后的合成路线如图5所示.

图5 4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂Y-27632的合成路线Fig.5 Synthetic method of Y-27632

2.4 4-喹唑啉酮

FANG 等[35]报道合成了一系列以4-喹唑啉酮为结构特征的化合物，合成路线如图6所示，通过生物活性筛选证明此系列化合物对Rho激酶，尤其是ROCK2[36-37]，具有较强的抑制作用，并且具有优良的药代动力学性能[38].

2.5 吡啶类

GREEN等合成一系列吡啶衍生物[39]，见图7.

图6 4-喹唑啉酮类Rho激酶抑制剂的合成路线Fig.6 Synthesis of 4-quinazolinones as Rho kinase inhibitors

图7 吡啶类Rho激酶抑制剂的合成路线Fig.7 Synthetic method of pyridines Rho kinase inhibitors

2.6 吡咯并吡啶类

SCHIROK等合成了吡咯并吡啶类抑制剂[40]，合成路线如图8所示.

图8 吡咯并吡啶类Rho激酶抑制剂的合成路线Fig.8 Synthetic method of pyrrolopyridine Rho kinase inhibitors

2.7 六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类

陈云芮等开发了如图9所示的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物[41]，它具有良好的Rho激酶抑制活性，可作为潜在的Rho 激酶的抑制剂. 此类化合物报道文献很少.

图9 六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物的的合成路线Fig.9 Synthetic method of hexahydroazepine-oxy benzamide compound

2.8 脲类

此类化合物主要以中间的桥连基团-脲基为特征，其中以邻苯二甲酰亚胺与脲基相连的结构较为多见[42]. 合成方法如图10和图11所示[43]：

图10 脲类Rho激酶抑制剂的合成路线(Ⅰ)Fig.10 Synthetic method ofurea Rho kinase inhibitors (Ⅰ)

2.9 其他类

2.9.1 氨基呋咱类

DOE等[44]通过表达和纯化人类ROCKⅠ激酶结构域,用纯化的重组蛋白筛选葛兰素史克公司化合物库,发现氨基呋咱骨架的化合物(图12)具有Rho激酶抑制活性.

2.9.2 吲哚类

YARROW等[45]利用全自动显微镜筛选细胞迁移抑制剂时，发现了1个对Rho激酶具有抑制作用的化合物(图12)，其结构中的吲哚环为主要结构，对Rho激酶的抑制作用机制不同于其他的小分子Rho激酶抑制剂. 肖元春等对该类化合物进行了详细研究[46].

图12 其他Rho激酶抑制剂Fig.12 Other Rho kinase inhibitors

3 结论

Rho激酶抑制剂已经广泛应用于多个疾病领域，并取得了明显的治疗效果. 多个化合物进入了临床研究，尤其在青光眼治疗中Rho激酶抑制剂更是研究的热点. 可以预见未来几年Rho激酶抑制剂新化学实体的发现，尤其是对底物具有选择性的Rho激酶抑制剂的研究依旧是该领域的主要工作，临床应用也会更加成熟与广泛，在一些缺乏有效治疗手段的疾病治疗中，比如尘肺病等，Rho激酶抑制剂预计将有更大的发展前景.

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AdvancesinapplicationandsyntheticmethodofRhokinaseinhibitors

XU Mingli, ZHU Chao, XU Lei, HU Lijian*

(JiangsuAcademyofSafetyScienceandTechnology,Nanjing210042,Jiangsu,China)

Rho kinase plays an important role in cell activity, and is considered as an important target in the treatment of related diseases. Therefore, Rho kinase inhibitors can be widely used in the treatment of many diseases, such as pneumoconiosis, hypertension and so on, to gradually become the research focus of new drugs. The application and synthesis methods of Rho kinase inhibitors in recent years are reviewed in this paper.

Rho kinase inhibitors; synthesis method; research progress

O62

A

1008-1011(2017)05-0653-10

2017-01-17.

徐明礼(1982-)，男，硕士生，专业方向为应用化学.*

，E-mail：2578462089@qq.com

[责任编辑：张普玉]