2型糖尿病患者的心脑血管疾病影响因素的Nomogram分析

王晓霞 鲜彤章 贾晓凡 张丽娜 潘琦 郭立新

100730 北京医院内分泌科 国家老年医学中心

糖尿病是一种长病程、合并多种并发症的慢性终身性疾病，极大地影响患者健康和生活质量。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者70%～80%死于心脑血管疾病，糖尿病患者出现血压、血脂异常等高危因素可增加患者的心脑血管疾病发生风险。为减少糖尿病微血管及大血管并发症，必须对糖尿病患者进行危险因素分析并进行严格的全方位综合管理。国内外一些研究采用多因素Logistic回归分析的方法筛选出心脑血管疾病的高危因素及高危因素的患病风险，但如何定量评价糖尿病患者的心脑血管疾病患病风险，为患者及临床医生提供更直观、更快捷的评价方法鲜有涉及。本研究采用Nomogram模型定量评价糖尿病患者心脑血管疾病的患病风险，为糖尿病患者的心脑血管疾病预防和治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

纳入2015年在我院住院的T2DM患者936例作为研究对象，T2DM诊断符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准[1]；其中男382例，女554例；合并心脑血管疾病(病例组)患者143例(男73例、女70例)，年龄34～81岁，平均(70.8±9.3)岁，T2DM病程13.7(7.6，18.3)年；未合并心脑血管疾病(对照组)患者793例(男309例、女484例)，年龄27～78岁，平均(67.1±10.1)岁，T2DM病程10.3(6.8，15.8)年。

1.2 研究方法

设计临床调查病例报告表(case report form，CRF)回顾性采集患者入院时临床资料，包括一般人口学资料、疾病史、血压(取入院前3 d的平均值)、心率(取入院前3 d的平均值)、患者入院后首次空腹静脉血检查的结果[包括空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、肝功能、肾功能(尿素氮、血肌酐)、血尿酸]、二两馒头餐餐后2 h血糖。计算肌酐清除率，根据病历中提供的病史记录心血管疾病、脑血管疾病情况。录入患者入院时的相关信息(一般人口学资料、生化检测、疾病史)，以及在院就诊的相关医疗记录。病历中有明确记录患者曾诊断心脑血管疾病者为疾病组；本次住院过程中和既往史中未诊断心脑血管疾病者为对照组；如本次病历中心脑血管疾病病史记载不清者，与患者联系调查患者的疾病史。并根据CRF设计Epidata数据库，采集调查数据；双人平行录入核对，控制数据质量。

1.3 相关定义

心脑血管疾病包括心肌梗死、心脑血管病因死亡、脑出血、脑梗死、脑血栓形成等。其中心肌梗死的诊断标准根据中华医学会心血管病学分会制订的标准[2]；脑出血、脑梗死、脑血栓形成的诊断标准根据第四届全国脑血管病学术会议制订的标准。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组人群各项指标比较

糖尿病合并心脑血管疾病患者(病例组)143例(15.3%)，未合并心脑血管疾病患者(对照组)793例(84.7%)。病例组患者的年龄、性别构成、病程、收缩压、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐清除率、血尿酸高于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.001)；两组间体质指数、舒张压、心率、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等指标差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

2.2 不同指标对心脑血管事件发生影响的单因素Logistic回归分析

以是否发生心脑血管疾病为因变量，分别以单因素分析差异有统计学意义的变量年龄、性别、病程、收缩压、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐、血尿酸为自变量作Logistic回归分析，结果显示，年龄从27岁开始，每增加1岁患心脑血管疾病的风险OR为1.04(95%CI：1.02～1.06)；女性发生心脑血管疾病的风险OR为男性的0.61(95%CI：0.43～0.88)；收缩压从85 mmHg开始，每增加1 mmHg患心脑血管疾病的风险OR为1.02(95%CI：1.01～1.03)；空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c每增加1个测量单位患心脑血管疾病的风险OR分别为1.08(95%CI：1.01～1.15)、1.08(95%CI：1.01～1.10)、1.19 (95%CI：1.07～1.33)；尿素氮异常的患者患心脑血管疾病的风险OR为正常组的2.16(95%CI：1.32 ～3.53)(均为P<0.05)，见表2。

表1 两组人群各项指标比较

注：a糖尿病病程、尿素氮、肌酐清除率、血尿酸均为非正态分布数据，采用中位数和四分位数间距[M(Q1，Q3)]表示；b收缩压和舒张压取入院前3 d的平均值；c心率取入院前3 d的平均值；d餐后2 h血糖为馒头餐2 h静脉血糖结果；e肌酐清除率(Ccr)=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)](女性×0.85)

2.3 影响心脑血管事件发生的多因素Logistic回归分析

以是否发生心脑血管疾病为因变量，以变量年龄、性别、病程、收缩压、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐、血尿酸为自变量作多因素Logistic回归分析，自变量纳入标准为0.05，排除标准为0.05，采用逐步回归进行变量的筛选，结果显示年龄、性别、收缩压、HbA1c、尿素氮为心脑血管疾病的独立影响因素，见表3。

2.4 Nomogram分析

以是否发生心脑血管疾病为因变量，以多因素Logistic回归筛选的变量作为预测变量，应用R软件进行Nomogram分析，各因素不同数值对应的评分见表4，计算各因素评分的总分，总分的范围为81～208分，对应的风险率范围为0.05～0.60；总分越高发生心脑血管疾病的风险越大。各因素的评分及风险见图1。

表2 不同指标对心脑血管事件发生影响的单因素Logistic回归分析

表3 影响心脑血管事件发生的多因素Logistic回归分析

表4 不同指标评分、总评分及风险率

对于患者的年龄、性别、收缩压、HbA1c、尿素氮等变量取值，通过垂直线在Nomogram的顶端的评分线上得到相应的不同积分(默认为0～100分)，随后相加所有变量的评分得到总评分，进而通过总分线可以在心血管疾病风险线上找到相应的患者发生心血管疾病的概率。如某男性患者、74岁、收缩压为164 mmHg、HbA1c值为5.2、尿素氮为4.6 mmol/L，通过心脑血管发生风险的Nomogram分析的评分线，该患者总评分为(15+70+45+9.5+0=140分)，通过心血管疾病风险线上能直观找到该患者发生心血管疾病的概率为20%图1 心脑血管疾病发生风险的Nomogram分析图

2.5 ROC曲线评价

根据Nomogram分析的结果，计算各患者的风险总分，以是否发生心脑血管疾病为因变量，风险总分为自变量进行ROC曲线分析，结果显示风险总分的预测能力曲线下面积(AUC)为0.688，95%CI：0.617～0.720(P<0.001)，见图2。

图2 Nomogram评分的ROC曲线

3 讨论

糖尿病患者心脑血管疾病高发，严重影响患者健康和生活质量。无冠心病的糖尿病患者在10年内发生主要心血管事件的风险等同于已有冠心病的患者，因此曾有学者提出糖尿病是冠心病的等危症这一观点。1999年美国心脏学会(AHA)提出“糖尿病是一种心血管疾病”，高血糖、高血压、高血脂相互影响，形成恶性循环，促进心脑血管疾病发生[1]。糖尿病患者合并血压、血脂异常高危因素会增加患者的心脑血管疾病发生[2-3]。本研究分析T2DM合并心脑血管疾病的危险因素，并采用Nomogram法定量评价不同危险因素的风险，为T2DM的预防和减少心脑血管疾病提供可靠依据。

列线图(Nomogram)是一种用于临床事件个体化预测分析的统计学模型，其基本原理是根据回归模型中各影响因素对应变量的贡献度情况，给出各影响因素的影响评分，再计算某个具体个体的总评分，由此得到个体的预测值。相比于其他预测性统计学方法，列线图分析可以通过直观的、可视化的图标式模型，提供更好的个体化预后风险评估。国内外很多研究者在Logistic回归或Cox模型基础上建立了不同癌症的生存概率列线图[4]，也有研究者将其应用于睡眠呼吸暂停患者的预测、糖尿病发病及糖尿病视网膜病变发生的预测[5-7]，但应用于糖尿病患者的心血管事件的风险预测则鲜有报道。过去我们通常应用Logistic回归或Cox回归等方法评价糖尿病患者的心血管事件的危险因素，但不同危险因素对发病的贡献显然是不同的，Nomogram法则通过图形将统计学预测模型的临床事件发生概率以评分的形式简单呈现出来，可以评价具体糖尿病个体的心血管事件发病风险，为糖尿病的精准医学提供了直观可视、便于患者理解的临床工具。

本研究发现调整多因素影响后，年龄、性别、收缩压、HbA1c、尿素氮是T2DM患者患心脑血管疾病的独立影响因素。其中男性患者的患病率高于女性，男性是女性患病风险的1.55(95%CI：1.05～2.30)，男性是预防心脑血管疾病的一个重点人群。而年龄越高患病风险越大，每增加1岁的风险为1.04(95%CI：1.01～1.06)，国外一项包括30个中心的调查也发现，年龄>60岁是糖尿病心脑血管疾病的独立危险因素[8]。收缩压每增加1 mmHg的风险为1.02(95%CI：1.00～1.03)，高血压是心脑血管疾病发生的一个独立危险因素，并且随着高血压病程的延长其发病率增加[9]。钱文丽[10]的关于T2DM合并心脑血管疾病的危险因素研究结果显示，血糖控制差的患者心脑血管疾病患病率更高；李伟芳等[11]关于老年人群T2DM慢性并发症发病时间及危险因素的Cox回归分析显示，HbA1c的HR为1.605(95%CI：1.02～2.34)，本研究中HbA1c每增加1个测量单位患心脑血管疾病的风险为1.19(95%CI：1.07～1.33)，可见HbA1c是糖尿病心脑血管疾病的危险因素，糖尿病患者近期控制好血糖水平，对减少心脑血管疾病的发生及发展也有重要意义。尿素氮作为肾功能的一个评价指标，同时也是糖尿病微血管病变的一个指标，本研究显示尿素氮异常的患者患心脑血管疾病的风险为1.80(95%CI：1.08～3.01)。本研究以年龄、性别、收缩压、HbA1c、尿素氮等因素对心脑血管疾病患病风险进行定量评分，结果显示总分越高发生心脑血管疾病的风险越大。患者或临床医生可根据危险因素情况，对应评分直观地评价患病风险。本研究在应用Nomogram模型预测糖尿病患者的心血管事件方面进行了初步探索，显示Nomogram模型总分的预测风险能力为0.688(95%CI：0.617～0.720)，有一定的临床价值。在临床工作中也期待其可为临床医生提供一种直观和个体化的预测工具。

本研究存在一定的局限性，由于是回顾性研究，且为住院糖尿病患者，患者的心脑血管病史的判定依靠病历记录和患者调查取得，可能存在一些信息的偏倚和患者的选择偏倚。此外，血脂的指标未进入到最终模型中，考虑可能与大部分糖尿病合并高脂血症的患者已应用他汀类调脂药物有关。今后将运用多中心大样本进行验证，结合既往研究进一步优化选择有统计学和临床意义的预测因素，以期为不同的糖尿病人群(如糖耐量异常人群、初发糖尿病人群等)提供更为准确、实用的预测模型，从而更好地指导糖尿病的个性化治疗。

利益冲突：无