1例CHRNA4突变夜间发作性额叶癫痫及文献回顾

秦娜 于修贤 王乐 葛英为 陈璇 邓艳春

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710032 西安，第四军医大学西京医院神经内科[秦娜 于修贤 王乐 葛英为 陈璇 邓艳春(通信作者)]

1例CHRNA4突变夜间发作性额叶癫痫及文献回顾

秦娜 于修贤 王乐 葛英为 陈璇 邓艳春

夜间发作性额叶癫痫(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)是以夜间丛集性短暂运动性发作为主要特征的癫痫综合征，呈常染色体显性遗传，外显率约70%，亦称常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)。儿童起病，成年后持续存在，神经系统及影像学检查多正常。还有一部分呈散发存在。1995年确定致病基因为CHRNA4,是人类特发性癫痫综合征中第1个被报道的。目前关于该基因与本病相关诊断的报道仍很有限，现报道1例如下：

1 病 例

患者，女，13岁，2月前患者于睡眠中出现四肢不规则动作,躯干扭动,有时有不对称的肢体伸展,动作刻板，家人呼之有反应，可正常对话；2～3次/周，每次持续1～2 min，成簇发作，初未在意；后来又在上述症状后出现意识不清，双眼向左上方凝视，头向左偏，持续约10 s后缓解，共发作2次；无外伤、脑炎及特殊家族史。查体：发育正常，学习成绩佳，问答切题，言语清晰流利，肢体活动正常。头颅MRI示大致正常。24 h视频脑电图示异常脑电图，即可见额导起始的棘慢波、多棘慢波，后累及全导(图1)。就诊后给予左乙拉西坦0.25 g，2次/d，服用1周后增至0.5 g，2次/d。随后3个月睡眠中仍有时出现四肢不规则刻板样动作，伴有意识不清有2次。因发作前有劳累诱因，故暂未调整药物。并行全基因组外显子测序，发现CHRNA4基因突变(表1，图2)。随后的9个月患者坚持服药，未再有癫痫发作。

表1 患者及父母CHRNA4基因检测

2 讨 论

夜间发作性额叶癫痫(NFLE)发作与睡眠关系密切,

图1 患者脑电图表现

图2 患者CHRNA4基因检测及序列验证 该患者全基因组外显子序列上携带多个变异位点，结合患者临床表现及脑电图检查，考虑CHRNA4为最可能的候选致病相关基因

其临床特征为夜发性、丛集性、短暂性运动性发作。在临床实践中发现我国常染色体显性遗传NFLE家系罕见、散发性NFLE病例多见。目前主要有CHRNA4、CHRNA2、CHRNB2和KCNT1突变位点在散发性NFLE患者中被确认。候选基因突变的低检出率可能造成这种疾病报道罕见，但针对这类散发疾病的基因检测仍然是不可忽略的。

CHRNA4编码烟碱型乙酰胆碱受体，属于配体门控型离子通道家族，在突触的快速信号转导过程中发挥作用。其突变可导致受体释放的钙离子异常，使得突触前释放的GABA减少，进而癫痫发作增加。2014年Wang等报道在56例中国散发性NFLE病例中检测了CHRNA4的5号外显子，CHRNB2的5号外显子和CHRNA2的6号外显子，发现1个新生突变(c.823A>T)，位于CHRNA4基因M2跨膜区,这个突变可能改变周围的疏水性及蛋白二级结构的轻度变化。2015年Chen等收集了257例ADNFLE患者，进行了CHRNB2，CHRNA2和CHRNA4基因外显子测序，在CHRNA4基因上发现了6种新的SNP,分别为c.639T> C,c.678T> C,c.1209G> T,c.1227T> C,c.1659G> A,c.1629C> T；1个新的突变被发现,具体突变情况为p.D190D,c.570C> T，为同义突变，定位在CHRNA4基因的5号外显子上。张丽梅等2006年曾在中国人CHRNA4基因的多态性分析研究中发现CHRNA4是高度多态的基因，多态位点多在第5外显子，并且帕金森病患者第3内含子+182 Del 22 bp缺失变异者多。

本病例癫痫病史明确，发作类型为单纯部分发作及部分发作继发全身性发作，结合脑电图上额导起始累及全导的癫痫波，同时考虑到发病多为夜间，发作形式刻板反复，癫痫综合征考虑夜间发作性额叶癫痫可能，通过基因检测发现了CHRNA4基因突变，文献报道亦与夜间发作性额叶癫痫有关，且该突变位点同样位于5号外显子，杂合突变，与以往文献报道类似。但位点在c.1447G>A(p.R483W),千人基因组计划中正常人SNP未发现该位点及突变信息，排除其可能属于基因多态性的可能。蛋白结构预测为很可能有害(PolyPhen-2预测值0.996)。进一步说明该突变可能是引起患者癫痫的致病原因。该例CHRNA4突变，突变位点经SNP检索分析,该突变位点之前未见报道，考虑可能为1个新的致病突变。

该病例的家族其他成员并未有明确的癫痫和类似病史。本研究认为是1个NFLE的散发病例，但对其父母分别进行了CHRNA4测序验证发现CHRNA4突变遗传自父系，父亲存在基因突变，但没有临床表型的体现，可能与外显率有关，属于存在基因突变的携带者。有研究认为其外显率估计为67%～80%。因此，如需明确CHRNA4的c.1447G>A(p.R483W)的致病作用，后续还有待更多的临床样本观察及相关功能验证的基础实验证实。

R742.1

A

1007-0478(2017)05-0467-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.023

(2016-11-30收稿)