西格列汀与二甲双胍单药治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性比较

赵云霞，李培钢，王晓霞，巩红霞，刘改祥

（内蒙古包头市第四医院，内蒙古 包头 014000）

西格列汀与二甲双胍单药治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性比较

赵云霞，李培钢，王晓霞，巩红霞，刘改祥

（内蒙古包头市第四医院，内蒙古 包头 014000）

目的在未经治疗的2型糖尿病患者中，比较西格列汀与二甲双胍单药的疗效和安全性。方法这是一组双盲研究，未经治疗525例，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，（随机（1:1）接受为期24周的治疗，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用500mg二甲双胍两次或三次（N=260）。主要分析采用方案（PP）人群，评估西格列汀与二甲双胍在第24周时，HbA1c较基线改变的非劣效性。结果符合方案（PP）人群的平均基线HbA1c水平为7.2%，与之相比，西格列汀组的HbA1c的变化为-0.43%，二甲双胍组为-0.57%。空腹血糖的改变，在西格列汀组和二甲双胍组分别为-11.5mg/dL（-0.6mmol/L）和-19.4mg/dL（-1.1mmol/L）。西格列汀组的低血糖发生率为1.7%，二甲双胍组为3.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。与二甲双胍组（20.7%）相比，西格列汀组（11.6%）的胃肠道相关性不良反应发生率大幅下降，主要为腹泻；恶心。西格列汀组与二甲双胍组相比，体重较基线均出现减轻（西格列汀与二甲双胍相比），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论在为期24周的单药治疗中，未经治疗的2型糖尿病患者接受西格列汀治疗，HbA1c降低程度不劣于二甲双胍。尽管两种药的总体耐受性均良好，但是，西格列汀组的可观察道德胃肠道相关性不良反应发生率明显低于二甲双胍组。

双胍类药物；二肽基肽酶4；肠促胰岛激素

二甲双胍因其高效、长程、安全性良好而成为2型糖尿病的推荐治疗药物[1]。然而，由于二甲双胍可造成胃肠道不耐受性、低灌注情况下乳酸型酸中毒及肾功能不全的风险而限制了其使用[2-3]。西格列汀是高选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂-——其具有口服抗高血糖效应——故而能成为治疗2型糖尿病的药物。临床试验证明，西格列汀能够控制血糖并改善β细胞功能，并且其安全性与安慰剂相似，其低血糖和胃肠道副反应的发生率低且不会增加体重[4,6]。尤其是在以前的药品注册试验中，轻、中度高血糖（平均基线HbA1c0.8%的患者口服西格列汀100mg/d一次，与安慰剂相比，HbAlc显著降低约0.7%[4-5]。在各种临床情况下，西格列汀与二甲双胍均可以作为2型糖尿病患者的起始药物而进行单药治疗[3，7]。

1 资料与方法

入选未经治疗（入组前至少16周未服抗高血糖药物）525例未经治疗，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，除外不稳定性心脏病；严重肾功能不全或甘油三酯大于600mg/mL的患者。随机（1:1）接受为期24周的治疗，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用1000mg二甲双胍两次（N=260）。研究了HbA1c较基线改变分析。针对关注的临床不良反应{低血糖和胃肠道不良反应（包括：腹泻、恶心、腹部疼痛、呕吐）}评估。

2 结 果

在符合方案（pp）人群中，第24周的HbA1c较基线期改变的最小二乘（LS）平均值，在西格列汀组为0.43%，二甲双胍组为0.57%。证实西格列汀降低HbA1c的疗效不劣于二甲双胍（表1）。空腹血糖（FPG）较基线的改变随时间变化，两组趋势相似（表1）。

安全性：在24周内，两种治疗总体耐受良好。在西格列汀组出现一次或多次不良反应为1.7%，二甲双胍组为3.6%。药物相关性不良反应发生率，西格列汀组低于二甲双胍组（表2）。

与二甲双胍组相比，西格列汀组的胃肠道相关不良反应总发生率较低[分别为20.7%和11.6%]，西格列汀组的腹泻和恶心发生率显著低于二甲双胍组，且有统计学意义。呕吐[0.4%比1.3%（p=0.106）]的发生率在数值也低于二甲双胍组，但是无统计学显著性（表2）。与基线相比，体重较基线改变的最小乘（LS）平均值（95%可信区间），在西格列汀组为[-0.6kg（-0.9，-0.4）；n=458]，二甲双胍组为[-1.9kg（-2.2，-1.7）；n=446]，都有所下降，但是，二甲双胍组比西格列汀组下降得更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 基线和第24周血糖及糖化血红蛋白相关终点（PP人群）

表2 西格列汀组与二甲双胍的差异 [n（%）]

3 讨 论

二甲双胍是2型糖尿病起始单药治疗的广泛推荐的口服药物，其疗效和安全性良好，导致低血糖的风险也低。DPP-4抑制剂是葡萄糖依赖性β-细胞曾敏剂，耐受性良好且发生低血糖和体重增加的风险也低，所以有可能成为起始治疗的药物。其不良反应：在使用二甲双胍和西格列汀作为单药治疗的方案中，选择这个范围是为了进行两种药物的比较。选择6.5%作为HbA1c入选标准的下限，是因为多个临床指南------包括来自国际糖尿病联合会（IDF）和美国临床内分泌学家协会（AACE）的指南------提示HbA1c≤6.5%是2型糖尿病患者的正确治疗目标，而且，能够减少微血管事件的发生。本实验的患者人群代表的是轻度到中度高血糖（～84%的患者基线HbA1c＜8%的糖尿病早期患者群，该人群通常都是采用抗高血糖单药治疗作为起点，因此，在这种人群中使用单药治疗并达到HbA1c目标值的机会更为合理。再者，一些轻度到中度高血糖的患者尤其是老年患者，可能需要使用不会增加低血糖危险的药物，如西格列汀和二甲双胍，因此在这个人群比较二甲双胍与西格列汀是恰当的。

另外，这两种治疗对于基线HbA1c较高的患者，降低幅度也较大。

二甲双胍降低血糖主要是因为其抑制肝糖原产生的机制。西格列汀降低空腹血糖（FPG）是因为肠促胰岛激素介导的胰岛素效应（促进释放）和/或胰高血糖素效应（抑制分泌）。这两种效应均为葡萄糖依赖性.。本试验的患者平均基线空腹血糖（FPG）较低（～142mg/dL[7.9mmol/L]，随着西格列汀降空腹血糖（FPG）降至接近正常水平（最低点的平均空腹血糖（FPG）为～130mg/dL[7.2mmol/L]）使用西格列汀和二甲双胍单药治疗的安全性和耐受性与已发表结果相一致。[8，9]。在血糖浓度改善相等的背景下，二甲双胍减轻体重的疗效比西格列汀更明显。

总之，西格列汀单药治疗用于未经治疗的2型糖尿病患者，通过测量HbA1c的改善结果，血糖控制疗效不劣于二甲双胍。两种治疗的总体耐受性良好，胃肠道相关性不良反应发生率低，但是，观察到使用西格列汀时体重减轻的幅度较小。本试验结果为西格列汀作为治疗2型糖尿病患者的单药治疗提供了更多的数据，值得临床推广。

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R587.1

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ISSN.2095-8242.2017.050.9867.02

本文编辑：赵小龙