β受体阻滞剂在严重脓毒症或脓毒症休克患者临床应用中的meta分析

郭 旋，李 佳，李 远，董士民

·文献荟萃与综述·

β受体阻滞剂在严重脓毒症或脓毒症休克患者临床应用中的meta分析

郭 旋，李 佳，李 远，董士民

目的评价β受体阻滞剂对严重脓毒症或脓毒症休克患者的临床效应。方法以β受体阻滞剂、受体阻滞剂、脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克等为中文检索词，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock等为英文检索词，检索中国知网数据库、万方数据知识库、PubMed、EMBASE、CBM等数据库相关文献，评价对患者28 d病死率、心率、心指数、心搏量、中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)的影响。结果共纳入文献7篇，其中包括4篇英文文献和3篇中文文献，共9852例患者。meta分析结果显示：β受体阻滞剂能够降低严重脓毒症或脓毒症休克患者28 d病死率(95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)及心指数(95% CI:-1.19，-0.66,P<0.0001),减慢患者心率(95% CI:-20.61，-15.02,P<0.0001)；对心脏心搏量、CVP、MAP无明显影响。结论β受体阻滞剂可降低严重脓毒症或脓毒症休克患者28 d病死率、心率及心指数，期待更多多中心、大样本量临床随机对照试验进一步研究。

β受体阻滞剂；脓毒症；死亡率；心率；Meta分析

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1],其伴随器官功能障碍可发展为严重脓毒症。由脓毒症引起的低血压且经液体治疗仍未好转则可发展为脓毒性休克。脓毒症患者预后差,病死率高[2]。心肌功能障碍及心力衰竭是脓毒症严重的并发症，表现为心肌收缩功能受损，心室腔扩大、射血能力下降、对容量负荷收缩反应差等。β受体阻滞剂可以通过抑制肾上腺素能受体,减慢心率,减弱心肌收缩力,降低血压,减少心肌耗氧量,防止儿茶酚胺对心脏的损害,从而改善左室和血管的重构及功能。本文采用meta分析法对国内外β受体阻滞剂治疗脓毒症及脓毒性休克患者的效果进行综合分析，以期为临床实践和即将开展的大型多中心联合试验提供数据和参考。

1 材料与方法

1.1文献检索 以β受体阻滞剂、受体阻滞剂、脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克、随机或对照为中文检索词，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock、RCT为英文检索词。计算机检索PubMed(2012年1月—2016年1月)、EMBASE(2012年1月—2016年1月)、CBM(1978年1月—2016年1月)、中国知网数据库(2012年1月—2016年1月)、万方数据库(2012年1月—2016年1月)收录的相关文献。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：发表的可收集到的全文或原著文献；针对β受体阻滞剂对脓毒症临床治疗作用的荟萃分析,观察指标包括28 d病死率、心率、心搏量、心指数、中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)水平等;患者均符合“2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南”和“中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)”[1]中脓毒症和脓毒性休克诊断标准；患者均给予β受体阻滞剂治疗；患者年龄>18周岁。

1.2.2排除标准：非严重脓毒症或者脓毒症休克患者文献；患者年龄<18周岁，或仅为老年患者或者老年患者占大部分；患者有慢性心脏病等合并症或心功能较差；重复发表的、动物实验类、综述类、试验数据相同或无法提取可用数据的文献，以及未设置空白对照组、试验设计不严谨、统计学方法不恰当的文献。

1.3文献质量评价 由2名研究者独立对文献进行筛选，根据纳入及排除标准对文献资料进行提取并核对，若存有异议由第3名研究者进行决策。根据Jadad量表[3]对所纳入文献进行方法学质量评分,评价内容包括：是否由随机数列产生(即研究随机数列的介绍是否详细)；是否采用分配隐藏(即研究过程是否采用正确的分配隐藏方法)；是否采用盲法；是否详细说明研究中退出或失访患者数及其原因；是否存在发表偏倚(即研究结果是否存在选择性报告问题)；有无其他偏倚情况。Jadad量表评分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4统计学分析 采用RevMan 5.3软件进行数据统计分析。异质性检验采用Q检验，P≥0.10，I2≤50%时采用固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型进行分析。同时通过漏斗图分析发表偏倚。以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1检索结果及基本信息 初步检索文献3894篇,经逐层筛选，最终纳入文献7篇[4-10],其中包括4篇英文文献和3篇中文文献，共9852例患者。7篇文献均采用随机序列分组，受试者和研究者双盲，基线资料见表1。

表1 严重脓毒症或脓毒症休克患者应用β受体阻滞剂治疗的纳入文献基线资料

2.2meta分析结果

2.2.1对28 d病死率的影响：有3篇文献[5，7-8]对患者28 d病死率进行了评价。各研究间不存在异质性(P=0.10,I2=57%),采用随机效应模型进行分析,结果显示差异有统计学意义(RR=0.73,95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)，漏斗图结果显示数据无偏倚。表明应用β受体阻滞剂对降低严重脓毒症或脓毒症休克患者28 d病死率有效。见图1。

图1β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者28d病死率结果分析

1a.meta分析森林图，1b.漏斗图

2.2.2对心率的影响：4篇文献[4-5，9-10]报道了β受体阻滞剂对心率的影响。各研究间存在异质性(P=0.0003,I2=84%),采用随机效应模型进行分析,结果显示差异有统计学意义(SMD=-17.82,95% CI:-20.61，-15.02,P<0.00001]，漏斗图结果示数据无偏倚，表明应用β受体阻滞剂对减慢严重脓毒症或脓毒症休克患者心率有意义。见图2。

2.2.3对心指数的影响：4篇文献[4,8-10]报道了β受体阻滞剂对心指数的影响。各研究间不存在异质性(P=0.02,I2=80%),采用随机效应模型进行分析,结果显示差异无统计学意义(SMD=-0.92,95% CI:-1.19，-0.66,P<0.00001]。表明β受体阻滞剂对降低严重脓毒症或脓毒症休克患者的心指数有影响。见图3。

图2β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者心率结果分析

2a.meta分析森林图，2b.漏斗图

2.2.4对心搏量的影响：2篇文献[4，6]报道了β受体阻滞剂对患者心搏量的影响。各研究不存在异质性(P=0.15,I2=51%),采用随机效应模型进行分析,结果显示差异无统计学意义(SMD=-2.84,95% CI:-10.01，4.34,P=0.44)。即不能认为β受体阻滞剂对严重脓毒症或脓毒症休克患者的心搏量产生影响。见图4。

2.2.5对CVP的影响：2篇文献[5，10]报道了β受体阻滞剂对CVP的影响。各研究间不存在异质性(P=0.60,I2=0)，采用固定效应模型进行分析，结果显示差异无统计学意义(SMD=0.04,95% CI:-0.53，0.60,P=0.89]。即不能认为β受体阻滞剂可以对严重脓毒症或脓毒症休克患者CVP产生影响。见图5。

图3 β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者心指数的meta分析森林图

图4 β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者心搏量的meta分析森林图

图5 β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者中心静脉压的meta分析森林图

2.2.6对MAP的影响：2篇文献[5，10]报道了β受体阻滞剂对MAP的影响。各研究间不存在异质性(P=0.71,I2=0),采用固定效应模型进行分析,结果显示差异无统计学意义(SMD=-1.15,95% CI:-3.06，0.75,P=0.23)。即不能认为β受体阻滞剂可以对严重脓毒症或脓毒症休克患者MAP产生影响。见图6。

图6 β受体阻滞剂治疗严重脓毒症或脓毒症休克患者平均动脉压的meta分析森林图

3 讨论

严重脓毒症和脓毒症休克病情凶险,病死率高,疾病早期就可能已经存在心肌的器质性损伤[11],是入住重症监护病房患者非正常死亡的主要原因[3]。严重脓毒症患者交感神经系统的过度激活，外源性儿茶酚胺的大量增加对心肌产生明显的抑制作用，其发生机制复杂,包括微小血管异常、自主神经失调、代谢改变、线粒体功能障碍和细胞凋亡等[12-14]。Parker等[15]研究发现，严重脓毒症早期即可出现心脏收缩功能和舒张功能障碍,以及心室急性膨胀导致心脏射血分数降低。Hayes等[16]报道显示，多巴酚丁胺过度刺激β1受体,可导致危重患者的病死率增加。

虽然目前β受体阻滞剂对脓毒症患者是否有正向作用尚不能确定，但是多项研究结果支持β受体阻滞剂在脓毒症患者中的积极作用。Coppola等[17]研究发现，β受体阻滞剂能够降低患者心肌耗氧量,从而减轻心肌缺血的程度，减少再梗死的风险及降低病死率。Rudiger[18]报道β受体阻滞剂可以减慢患者心率,同时维持心排量，保护心脏功能。此外, β受体阻滞剂还可以减轻炎性反应和肺损伤程度,在临床前期和临床期应用均显示出满意的效果。Ibrahim-Zada等[19]研究发现，连续给予选择性β1受体阻滞剂5 d，脓毒症小鼠生存率明显提高，原因可能是调节基因表达的免疫途径导致cAMP和TNFSF10的表达增加。

本研究7篇文献meta分析结果显示：严重脓毒症或脓毒症休克患者应用β受体阻滞剂可以降低患者心率、心指数，从而减少脓毒症患者心肌耗氧量，部分解除儿茶酚胺类物质对心肌的抑制作用，进而明显降低患者28 d病死率，但尚不能认为可以对患者心搏量、CVP、MAP产生影响。对于β受体阻滞剂的使用剂量和使用时间，亦需更进一步的研究。

综上所述，严重脓毒症或脓毒症休克患者应用β受体阻滞剂可明显受益，但本研究各指标的整合资料有限，资料存在偏倚性，期待更多多中心、大样本量的临床随机对照试验进一步研究，从而指导临床合理用药。

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河北省卫生厅青年科技课题项目(1020140042)

050051 石家庄，河北医科大学第三医院急诊科(郭旋、董士民)；050051 石家庄，河北省中医院急诊科 (李佳)；050000 石家庄，石家庄市第四医院急诊科(李远)

董士民，E-mail：dsm_123@163.com

R631

B

1002-3429(2017)10-0100-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.033

2017-03-23 修回时间：2017-08-05)