急性冠脉综合征输血争议:新证据投下湖心巨石——第三届冠心病学科交叉暨介入治疗大会现场报道

文图/《中国医药科学》苏 暄

急性冠脉综合征输血争议:新证据投下湖心巨石
——第三届冠心病学科交叉暨介入治疗大会现场报道

文图/《中国医药科学》苏 暄

风翻白浪花千片，雁点青天字一行。2017年9月22～24日，第三届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT）﹑心血管急重症医学大会（AICC）在北京雁栖湖国际会议中心隆重召开。

大会由中国心脏学会﹑中国老年学和老年医学学会﹑中国医师协会心血管内科医师分会﹑北京医学会﹑北京心脏学会﹑北京合众关爱心脏健康基金会联合主办，国内十余个学术组织或团体共同协办。由中国医师协会心血管内科医师分会会长﹑首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授担任大会主席。北京安贞医院聂绍平教授﹑北京医院季福绥教授﹑北京协和医院沈珠军教授担任执行主席。

大会邀请600余名知名专家，开设14个同步会场，覆盖30个学科领域，甄选100余个精彩病例，开设110余场专题会议，奉上400余个精彩讲座，来自全国32个省市自治区﹑香港特别行政区﹑澳门特别行政区以及台湾地区的3500余名参会代表齐聚雁栖湖畔。大会力求实现“转化和实践”的目标，突出了“心血管基础与临床研究共聚焦峰会”和“中国心血管器械创新与转化高峰论坛（CDIT）”两大亮点，令参会者感到耳目一新。

我国心血管病的防控形势日益严峻，单一学科已难以有效应对涉及多学科的复杂临床问题，迫切需要向整合医学模式转化。CMIT·AICC 2017秉承“整合﹑交流﹑转化﹑实践”的办会宗旨，以“整合”﹑“交流”为立足点，继续围绕“学科交叉”﹑“冠脉介入”﹑“护理医技”核心主题，并进一步深度实现“转化”﹑“实践”，推出“急危重症”和“创新转化”两大特色版块。其中，新设立的创新版块旨在充分发挥临床医生在创新链中的源头和驱动作用，打造心血管器械研发﹑创新与转化的交流平台。

公共卫生与预防医学专家王陇德院士，肾脏病专家刘志红院士﹑谌贻璞教授，心血管病专家韩雅玲院士﹑杨跃进教授﹑马长生教授﹑张抒扬教授；急危重症专家李春盛教授﹑陈玉国教授，心血管基础研究专家唐朝枢教授﹑马新亮教授﹑耿永健教授，中医基础研究与临床专家王阶教授﹑宋剑南教授，耳鼻咽喉与头颈外科专家魏永祥教授，医学人文专家王岳教授等各领域专家大腕联袂出席。

贫血和输血对心血管结局有何影响？

中国武警总医院心内科主任马东星——

急性冠状动脉综合征（ACS）出血发生率情况如何？多项研究显示，ACS的院内30天大出血发生率为3.0% ～ 8.3%，国内数据显示，接受直接PCI的STEMI患者围术期BARC分型≥3型的出血发生率为6.4%。2015ESC NSTE-ACS指南尤其强调，关注抗栓治疗中缺血与出血风险平衡的重要性。缺血事件的预测因素与出血并发症显著相关。谨慎平衡缺血和出血风险后，选择合理的抗栓药物。应该根据患者出血或缺血风险，个体化确定双联抗血小板治疗时间。贫血是ACS患者心血管事件的独立预测因子，CADILLAC研究也显示伴有贫血的ACS患者，其住院期间和出院后1年内死亡率较对照组显著增加（P＜0.0001）。16项TIMI研究进行荟萃分析，结果显示对于STEMI和NSTEMI这两类ACS患者，入院时血红蛋白（Hb）低与不良预后包括心力衰竭﹑再次缺血及心源性死亡等呈正相关。血细胞比容降低与休克﹑心力衰竭和死亡等时间发生增多明显相关。血细胞比容最低的患者中未经调整治疗的亚组30天死亡率最高。

□大会执行主席聂绍平教授介绍会议亮点

不可忽略ACS患者贫血因素

马东星教授阐述了ACS与贫血﹑ACS与出血﹑来源于输血研究的证据和ACS患者的输血建议。血红蛋白浓度降低，损害梗死区或缺血区心肌的氧供，导致严重心律失常和加重低血压增大梗死面积。2015年世界卫生组织将贫血定义为男性血红蛋白低于130g/L和女性血红蛋白低于120g/L。由于各临床研究应用的标准和研究人群不同，贫血在ACS患者中的发生率为10%～40%左右不等。

在CADILLAC研究中，约有12.8%的急性心肌梗死患者存在贫血。在REPLACE-2研究中，23%行择期或紧急PCI的患者存在贫血，这些贫血患者的平均血红蛋白含量为117g/L。我国31%的老年ACS患者伴有贫血，而这些贫血老年患者PCI术后1年的全因病死率﹑主要心脑血管不良事件的发生率都较无贫血者高。

在关注贫血问题的同时，ACS患者的出血风险也值得引起关注。随着新型抗血小板药物应用越来越多，ACS患者缺血终点得到有限改善的同时，出血风险尤其是致死性出血﹑颅内出血事件显著升高。抗血小板治疗是把双刃剑，在改善缺血的同时增加了出血风险。ACS患者的中高危出血风险高，且实际出血风险高于预期。研究显示，试验组中高危院内出血风险（CRUSADE评分＞30分）的患者比例达到41.4%，高于预期的40%（P＜0.001）。

全球急性冠状动脉时间注册研究（GRACE研究）是目前世界上首个对ACS患者开展的多国﹑前瞻性的研究。这一研究旨在通过调查ACS住院患者的临床特征﹑治疗情况﹑住院及出院后预后情况的调查，改善ACS患者的整体治疗水平。

GRACE研究表明，ACS患者发生大出血风险高，大出血总体发生率高达3.9%。不同类型的ACS患者——STEMI（4.8%）﹑USTEMI（4.7%）﹑UA（2.3%）的患者出血发生率均比较严重。ACS患者最常见的大出血是消化道出血（GIB）。GRACE研究结果显示，穿刺部位﹑硬膜后﹑泌尿生殖道和其他等所有出血部位中，消化道出血最为常见，占所有大出血的31.5%。

GRACE研究纳入的24045例患者，经Logistic回归分析得到大出血的预测因子，分别在全体ACS患者及ST段抬高型心梗（STEMI）﹑非ST段抬高型心梗（NSTEMI）和不稳定心绞痛（UA）亚组中建立预测模型。结果显示，ACS患者住院期间大出血相关的死亡率显著高于未出血相关的死亡率。

Rao SV等发表在2005年《美国心脏病杂志》（Am J Cardiol）的一项纳入26452名患者包括GustoⅡb NST﹑Paragon A﹑Paragon B﹑Pursuit临床分析数据指出，ACS患者出血越严重，死亡风险则越高。轻度出血﹑中度出血和严重出血的30天死亡率分别为1.6%﹑2.7%和10.6%，30天死亡率或心肌梗死分别为1.3%﹑3.3%和5.6%，6个月死亡率分别为1.4%﹑2.1%和7.5%。

出血也是ACS患者远期不良预后的独立危险因素。Ndrepepa G等发表2008年在《美国心脏病学学院杂志》 （J Am Coll Cardiol）的一项研究，纳入ISAR-REACT/SWEET/SMART-2/REACT-2等4项研究共4834名ACS患者进行荟萃分析，采用TIMI出血事件定义。对术后30天内发生出血并发症的患者随访1年，合并出血的ACS患者其死亡率明显高于无出血者（14.1% vs.3.3%）。多因素回归分析提示30天出血并发症是1年死亡率的独立预测因素（HR=2.96,1.96 ～ 4.48，P＜ 0.001）。

2003年～2005年ACUITY（急性导管术和急诊介入治疗筛选策略）试验旨在评估ACS患者消化道出血（GIB）发生率﹑预测因子和临床结局，研究者收集17国450个中心13819例中危和高危ACS患者，随机接受一种抗凝治疗（肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，或比伐卢定单药治疗），结果显示，消化道出血显著增加ACS患者早﹑远期不良结局，消化道出血30天事件发生率，较消化道未出血显著增加。全因死亡率9.6%（P＜0.0001）﹑心源性死亡7.4%（P＜0.0001）﹑心肌梗死12%（P＜0.0001）﹑复合缺血终点19.8%（P＜0.0001）。消化道出血是1年死亡﹑缺血事件的强独立预测因子。全因死亡 HR3.97（95%CI2.64 ～ 5.99,P＜ 0.0001），心源性死亡 HR3.77（95%CI2.14 ～ 6.63,P＜ 0.0001），心肌梗死（HR=1.74，95%CI1.01 ～ 3.02，P=0.047），复合缺血终点HR1.90 （95%CI1.37 ～ 2.64，P＜0.0001）。缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果，减少出血事件成为进一步改善预后的重要目标。

在ACUITY研究中，再发心肌梗死对ACS患者远期死亡的影响随时间推移而减弱，30天已无显著性，而大出血和非CABG相关输血对ACS患者远期死亡存在持续影响，一年时仍具有显著性，提示大出血/输血持续影响着ACS患者的远期结局。

一项前瞻性﹑多中心研究纳入396例ACS患者，旨在考察ACS患者服用普拉格雷后因出血的停药情况，出血事件定义为严重出血﹑内出血﹑滋扰性出血。ACS患者成功置入支架，接受ASA+普拉格雷治疗≥1个月，48.5%为ST段抬高ACS患者，随访1个月期间13.6%的患者发生出血，96%的出血为内出血或滋扰性出血，且因内出血或滋扰性出血的停药率更高（15.3% vs.4%，P=0.03），提示出血还会显著降低ACS患者抗血小板治疗依从性。

Mehran R等刊登于2013年《柳叶刀》（The lancet）的PARIS研究是一项评估PCI术后停用氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗模式与心血管风险相关性的前瞻性﹑观察性研究。研究包含3类DAPT停药模式（医生建议停药﹑因受伤暂时停药﹑因不依从或出血所致计划外停药）。术后1﹑6﹑12﹑24个月随访。与持续CAPT治疗相比，因不依从或出血等因素中断双联抗血小板治疗（DAPT）治疗者2年主要不良心血管事件（MACE）风险可显著增加达50%（校正HR1.50，95%CI1.14 ～ 1.97，P=0.004）。中断 DAPT 后早期风险最高（0～7天，校正HR=7.04）。校正因素包括年龄﹑性别﹑是否为ACS﹑地域﹑支架类型和置入支架数。

出血认知的深化促进了抗栓治疗从研究设计到理念的演变。临床研究设计不断更新，最初的研究设计侧重于观察疗效增加，研究终点是复合缺血事件终点。之后的研究设计将出血发生率列入观察，研究终点是新复合终点（临床净获益﹑临床净结局和四联复合终点等）。最新的研究设计将安全性指标设定为多种出血定义，研究终点关注出血与治疗﹑临床结局的相关性。对出血危害的认知不断深化还带来治疗理念的变迁。最初的治疗理念强调缺血事件相对危险的降低，到意识到缺血和出血均可导致PCI﹑ACS和STEMI的死亡，再到减少出血成为抗血小板治疗的主要任务，抗栓策略制订基于缺血与出血危险的权衡。

2011年ESC指南首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估。指南推荐采用既定的风险评估工具进行预后及出血风险评估（如GRACE﹑CRUSADE）（Ⅰ类推荐，B级证据）。

输血或增ACS患者死亡风险

来源于输血研究的证据也指出了输血可能导致ACS患者死亡风险增加，Rao等发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的3项大型研究的24111名ACS患者的荟萃分析，观察了输血与预后的关系，结果发现需要接受输血的ACS患者，其30天死亡率﹑心肌梗死及全因死亡率均明显增加。Sabatin等2005年发表在《循环》（Circulation）杂志的研究结果则提示，对于Hb＜120g/L的患者，输血可使心血管死亡率下降，而对于Hb≥120g/L的患者，输血对心血管死亡率无明显影响。在非ST段抬高的ACS患者群中，无论Hb的基础值如何，输血均增加发生复合终点时间的风险。对于Hb浓度不是很低的ACS患者输血并不能改善生存率，原因主要有3点：一是随着血液存储时间的延长，红细胞内的三磷酸腺苷及2,3-二磷酸甘油酯减少，使氧气在组织水平的释放减少；二是长时间存储还会影响红细胞在毛细血管中的变形及运动能力，导致氧气释放减少；三是增加心肌氧供主要是通过增加冠脉灌注来实现的，而增加冠脉灌注的一个主要因素是一氧化氮（NO）介导的舒血管作用。NO半衰期很短，在存储的血液中含量明显下降。所以缺乏NO的存储血就像一个吸尘器，会将冠脉局部的NO消耗，从而引起局部血管收缩和组织缺氧。

Salisbury AC等发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）最新观点是，既往研究数据存在混杂因素，本研究在未调整的分析中，接受输血的急性心肌梗死（AMI）患者死亡率高于未接受输血的患者（11.0%vs.5.7%，P＜0.001）。研究者进行了倾向匹配分析，共配对了3108例患者，包括1121例接受输血的患者和1987例未接受输血的患者，结果显示接受输血的患者死亡风险降低27%。接受输血患者年龄较大，住院期间血红蛋白水平较低，院内并发症更多，住院时间更长，接受PCI/血管造影术﹑药物治疗（抗血小板﹑ACEI或ARB）的比例更低。

ACS患者能否输血一直存在争议，支持输血者担心如果不输血可能会使心绞痛风险增加，进而导致心肌供氧减少；反对输血者引用文献表明，输血的患者死亡风险增加。《中华内科杂志》2016年10月刊登了《急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》，其中指出严重出血可导致ACS患者循环衰竭乃至死亡，但输血本身也可导致或加重炎症反应，输血适应证把握不当可能增加病死率。一般建议血红蛋白低于70g/L时应考虑输血，但仅建议将血红蛋白升至70～90g/L。有研究显示，通过输血将血红蛋白升至90～110g/L反而升高病死率。因而只要ACS患者生命体征平稳，临床上不建议过多输血。

马东星教授总结说，在ACS与贫血的问题上，贫血在ACS患者中的发生率为10%～40%不等，贫血是ACS患者心血管事件的独立预测因子。在ACS与出血问题上，缺血和出血风险平衡成为ACS患者抗血小板治疗的关注焦点，出血风险评估是制定ACS患者治疗决策的重要组成部分，必须优化抗栓策略，规避ACS患者出血风险。另外，还要关注输血可能导致ACS患者死亡风险炸，因此需要在个体化评估后作出正确抉择。