HBV感染对乳腺癌肝转移的影响

古灿基+何丽萍+何艺施

【摘要】 目的 探讨乙型肝炎病毒（HBV）感染对乳腺癌患者肝转移的影响。方法 742例乳腺癌患者， 将患者按照乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性和阴性进行分组， 分为HBsAg阳性组（95例）和HBsAg阴性组（647例）。比較两组患者中肝转移发生率的差异。结果 HBsAg阳性组和HBsAg阴性组的年龄、乳腺癌分期、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体-2（HER-2）比较差异均无统计学意义（P>0.05）。742例乳腺癌患者中有76例发生肝转移， 肝转移率为10.2%， 其中HBsAg阳性组肝转移4例， 肝转移率为4.2%（4/95）；HBsAg阴性组肝转移72例， 肝转移率11.1%（72/647）；两组患者肝转移率比较， 差异具有统计学意义（χ2=4.312，P=0.038<0.05）。结论 HBsAg阳性乳腺癌患者的肝转移几率低于阴性者。

【关键词】 乳腺癌；肝转移；乙型肝炎病毒

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.29.015

中国恶性肿瘤死亡发病率高于世界平均水平， 乳腺癌现已成为我国城市妇女发病率第一的恶性肿瘤， 年发病近30万例[1]。通过近年来全球医学界的不断努力， 乳腺癌的治疗效果得到巨大提升， 但乳腺癌远处转移仍严重威胁乳腺癌患者的生存。我国为世界慢性乙型肝炎第一大国， 约有1.2亿以上人口呈病毒感染或发病状态[2]， 乳腺癌患者中感染HBV的占比不低。本文对2006年1月～2012年1月收治的742例乳腺癌患者进行回顾性分析， 探讨HBV感染对乳腺癌肝转移的影响， 并研究各项相关因素对乳腺癌肝转移的影响。详细报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集2006年1月～2012年1月本院收治的乳腺癌患者877例， 排除失访135例， 其余根据国际抗癌联盟-美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）2009分期标准共筛选TxNxM0的乳腺癌患者742例， 且均按美国综合肿瘤网络中心（NCCN）指南完成规范化治疗。将患者按照HBsAg阳性和阴性进行分组， 分为HBsAg阳性组（95例）和HBsAg阴性组（647例）。HBsAg阳性组患者平均年龄（47.91±11.32）岁。HBsAg阴性组患者平均年龄（51.13±12.12）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 记录两组患者年龄、性别、临床分期、血红蛋白、肝功能、乙型肝炎两对半、乳腺癌类型、免疫组化情况。通过电话随访记录患者复发转移情况。对比 HBsAg阳性组和 HBsAg阴性组的肝转移率。

1. 3 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组临床病理资料比较 HBsAg阳性组和HBsAg阴性组的年龄、乳腺癌分期、ER、PR及HER-2比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 两组乳腺癌肝转移情况比较 742例乳腺癌患者中有76例发生肝转移， 肝转移率为10.2%， 其中HBsAg阳性组肝转移4例， 肝转移率为4.2%（4/95）；HBsAg阴性组肝转移72例， 肝转移率11.1%（72/647）；两组患者肝转移率比较， 差异具有统计学意义（χ2=4.312， P=0.038<0.05）。

3 讨论

目前关于HBV感染与恶性肿瘤肝转移的研究主要集中在腹腔中的脏器恶性肿瘤， 如结肠癌、胰腺癌等， 其与肝脏位置相邻， 对肝转移的分析可能存在一定的影响。乳腺癌为体腔外器官， 是相对较好的研究对象， 而且目前国内外暂无相关研究成果呈现。本研究显示， 乳腺癌患者中HBsAg阳性组的肝转移率低于HBsAg阴性组（P<0.05）， 即肝转移在HBV感染的乳腺癌患者中较少发生。

综合此前结直肠癌、肺癌领域对HBV感染与肝转移的相关研究， 主要可能原因有：①合并HBV感染时， 免疫应答主要由细胞毒性淋巴细胞（CD8+）介导。CD8+可杀灭无抗原性异样细胞， 如飘浮在肝窦内的转移癌细胞[3]。②HBV病毒的复制能增加细胞毒T淋巴细胞对转移癌细胞的杀伤， 同时引起肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（INF-γ）等细胞因子， 增强抗肿瘤作用[4]。③肝脏微环境阻碍转移癌细胞定植生长， 微环境时肿瘤在其发生过程中所处的内环境由许多基质细胞组成， 包括免疫炎性细胞、成纤维细胞、胶质细胞、脂肪细胞和一些血管细胞等。HBV感染引起肝脏纤维化， 肝脏小血管扭曲变形， 肝血流量减少， 使达到肝脏的癌细胞减少[5]。一个针对台湾地区肝硬化对直肠癌肝转移的影响研究就提示了肝硬化组的肝转移发生率高于非肝硬化组[6]。④基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制剂（TIMPs）两者的平衡对肿瘤浸润、转移起到关键作用。通过产生和释放MMPs降解细胞外基质及基底膜能促进乳腺癌肿瘤细胞肝转移[7]， 而HBV感染却能打破此平衡， 减缓转移癌细胞侵犯[5]。⑤大量Kupffer细胞固定在肝窦内皮细胞上， 对肿瘤细胞有吞噬作用[8]。当HBV感染时， 能激活Kupffer细胞分泌炎症和趋化因子， 激活自然杀伤细胞（NK细胞）， 对转移癌细胞起到杀灭作用。同时巨噬细胞在其刺激下对转移癌细胞具有吞噬作用， 并释放出干扰素， 起到抗肿瘤的作用。有研究表明Kupffer细胞有消灭或减弱抗原性的作用可促进实验性肝癌细胞凋亡。同时直接刺激产生白介素-6（IL-6）。IL-6有较强的促进贮脂细胞（FSC）增殖的作用， 使肝脏细胞外基质（ECM）的总量合成增加。还促进α-巨球蛋白的表达， 抑制胶原酶活性， 导致肝内胶原沉积， 从而抑制转移癌的形成[9]。endprint

本次研究显示， HBsAg阳性组的肝转移率明显减少， 证明乳腺癌作为常见的恶性肿瘤， 与结肠癌肝转移一样， 具有恶性肿瘤肝转移受HBV感染影响的特性。目前针对乳腺癌的免疫治疗研究正在如火如荼的进行， HBV感染引起的肝转移率下降的原因主要在于肝脏微环境中免疫激活所引起的肿瘤杀灭作用。其中所涉及的肿瘤转移靶器官的微环境、炎症趋化因子， Kupffer细胞、NK细胞、巨噬细胞等的激活等都对研究乳腺癌免疫治疗并进行积极干预具有很大的提示与指向作用[10]。同时对于HBsAg阴性的乳腺癌高危患者更应加大对肝转移的检测力度， 争取早发现早治疗， 以期更好延长晚期患者的寿命。本次研究未能就肝转移机制进行研究， 将在后续的研究中继续完善。

参考文献

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[收稿日期：2017-07-05]endprint