西地那非联合孟鲁司特钠用于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的效果观察

郭小青 姜妤 陈曦 杨敏 许巧玲

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.023

西地那非联合孟鲁司特钠用于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的效果观察

郭小青 姜妤 陈曦 杨敏 许巧玲

目的探讨西地那非联合孟鲁司特钠用于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的临床效果。方法呼吸内科治疗的慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者98例，随机分为2组，所有患者均给予对症治疗，包括低流量吸氧，平喘、化痰、解除痉挛以及强心、利尿、改善心功能等，在此基础上，对照组给予西地那非治疗，观察组给予西地那非联合孟鲁司特钠，比较2组患者的临床疗效、症状改善情况、肺功能变化、肺动脉压及心功能情况、不良反应。结果观察组治疗总有效率为93.9%显著高于对照组的75.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前心率、Borg指数、PASP、6MWD差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后心率、Borg 指数、PASP、6MWD较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论西地那非联合孟鲁司特钠用于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的治疗效果显著，能有效改善肺功能及动脉血气，降低肺动脉压，增强心功能，具有积极的临床意义。

慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；西地那非；孟鲁司特钠；治疗结果

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种进行性发展的疾病，目前已经成为全球重要的公共卫生问题。COPD以持续气流受限为特征，呈进行性发展，发病与气道和肺组织受到有害气体或有害颗粒的刺激，引起异常慢性炎性反应有关[1]。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是COPD发生发展过程中的重要并发症，是一种肺动脉异常升高的病理生理状态，若得不到有效控制，进行性发展可演变为肺心病，最终导致患者死亡[2]。随着年龄的增长、肺功能的降低、耐力活动的下降，PH的发病率逐渐升高。因此，尽早控制PH的发生与发展，对延缓病情进展、改善患者预后至关重要。内皮素-1受体拮抗剂波生坦、安立生坦等对COPD伴PH有很好的疗效，但是这类药物价格昂贵，大部分患者承受不了[3]。西地那非为5-磷酸二酯酶抑制剂，具有扩张肺血管、降低肺动脉压的作用。孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，能够改善气道炎症[4]。本研究分析西地那非联合孟鲁司特钠用于COPD合并PH的临床治疗，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月至2017年2月在保定市第二医院呼吸内科治疗的COPD合并肺动脉高压患者98例，随机分为2组。观察组49例，男31例，女18例;年龄43～83岁，平均年龄(64.1±7.8)岁；COPD病程2～10年，平均(5.7±2.1)年；体重指数(BMI)(23.1±3.4)kg/m2。对照组49例，男33例，女16例;年龄46～85岁，平均年龄(66.2±8.4)岁；COPD病程2～13年，平均(6.4±2.3)年；体重指数(BMI)(22.9±3.1)kg/m2。2组患者的性别比、年龄、COPD严重程度、病程等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意自愿加入。

1.2 诊断标准 参照2007年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊治指南中COPD及PH的诊断标准[5]；COPD根据吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定，不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件；吸入支气管舒张药后第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%可确定为不完全可逆性气流受限；少数患者并无咳嗽、咳痰、明显气促等症状，仅在肺功能检查时发现FEV1/FVC<70%，在除外其他疾病后，亦可诊断为COPD。PH是根据肺动脉压的绝对值来诊断，成年人平卧位吸空气条件下，静息状态肺动脉平均压(PAPM)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)即可确诊[6]。心功能分级根据纽约心脏病学会心功能分级标准，NYHA在Ⅰ～Ⅱ级。

1.3 排除标准 排除合并先天性、风湿性心脏病者，以及本病其他严重心脏疾病者，肺结核、肺脓肿、肺部恶性肿瘤者，近3个月内服用过他汀类及内皮素受体拮抗剂者、严重肝肾功能异常者、药物过敏者[7]。

1.4 治疗方法 所有患者入院后均给予常规对症处理，采取低流量吸氧，平喘、化痰、解除痉挛以及α-糜蛋白酶、糖皮质激素雾化吸入；右心力衰竭症状明显者给予强心(西地兰)、利尿(氢氯噻嗪)治疗；并给予头孢类的抗菌药提高抗感染能力[8,9]。在此基础上，对照组给予枸橼酸西地那非片(辉瑞制药有限公司生产)口服50 mg/次，2次/d。观察组在对照组基础上口服孟鲁司特钠片(杭州默沙东制药有限公司生产)10 mg/次，每晚服用1次。4周为1个疗程，连续服用3个疗程后评价疗效。治疗期间禁止服用硝酸酯类扩血管药物[10]。

1.5 疗效判定 显效：症状及体征明显改善，缺氧症状明显减轻，肺功能明显好转，呼吸等级下降2个等级，肺动脉高压较治疗前降低15%以上，氧分压有所上升，右心功能明显好转；有效：症状及体征有所好转，缺氧症状有所缓解，肺功能有所改善，呼吸等级下降1个等级，肺动脉高压降低5%～14%，氧分压上升不明显，右心功能较治疗前有所改善；无效：症状及体征无明显改善，仍有明显缺氧症状，呼吸等级无变化，肺动脉高压下降<5%，氧分压下降，心肺功能均无明显改善[11]。

1.6 观察指标 (1)肺功能。观察2组患者的肺功能，指标包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值的百分比。(2)动脉血气分析。治疗前后抽取患者前臂动脉血，测定患者的动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和动脉血氧饱和度(SaO2)[12]。(3)采用彩色多普勒诊断仪测定2组患者治疗前后的肺动脉收缩压(SPAP)，并对患者进行6 min步行试验，记录并比较6 min 步行距离(6MWD)[13]。(4)采用Borg指数判断患者治疗前后呼吸困难改善情况，总分10分，得分越高则表示呼吸困难程度越重[14]；测定治疗前后心率。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组治疗总有效率为93.9%显著高于对照组的75.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=49,例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组患者治疗前后肺功能及血气分析指标比较 2组治疗前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后上述项目较治疗前改善明显(P<0.05)。见表2。

指标观察组治疗前治疗后t值P值对照组治疗前治疗后t值P值FEV1(L)1．02±0．131．33±0．19∗3．714<0．050．98±0．141．15±0．14∗3．067<0．05FEV1/FVC(%)48．15±4．1372．73±4．06∗5．587<0．0548．94±3．9966．81±4．17∗4．628<0．05FEV1占预计值的百分比(%)51．30±6．1260．25±7．12∗4．653<0．0551．89±5．7655．33±6．71∗3．708<0．05SaO2(%)82．62±4．6394．35±5．04∗4．696<0．0583．11±4．2590．19±4．82∗4．032<0．05PaO2(mmHg)53．75±4．4682．69±4．96∗6．172<0．0552．86±3．9878．85±4．24∗5．209<0．05

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组患者治疗前后症状、肺动脉压及心功能变化比较 2组治疗前心率、Borg指数、PASP、6MWD差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后心率、Borg 指数、PASP、6MWD较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后上述项目较治疗前改善明显(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者不良反应比较 观察组患者2例表现为头痛或消化不良，发生率为4.08%；对照组患者3例发生恶心、呕吐或腹泻等消化系统不良反应，发生率为6.12%。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

PH是COPD患者常见的严重并发症之一，主要是由于COPD患者的气道、肺血管及肺实质发生的慢性非特异性炎症引起的气道壁损伤、修复、结构重构，导致气道狭窄，使通气/血流比失调，产生低氧血症、肺血管痉挛、肺血管内反应性红细胞增多，进而引起肺血管压力和阻力增加[15]。肺血管收缩在低氧性肺动脉高压的发生中起着关键作用，缺氧、高碳酸血症和呼吸性酸中毒使肺血管收缩、痉挛，其中缺氧是肺动脉高压形成最重要的因素[16]。由于缺氧造成的低氧血症使得平滑肌细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞内Ca2+含量升高，使得肌肉兴奋-收缩偶联效应增强，直接导致肺血管平滑肌收缩；同时，缺氧时体内大量释放收缩血管的活性物质，白三烯、5- 羟色胺、血管紧张素Ⅱ、血小板活化因子等均可使肺血管收缩，肺动脉血管阻力增加，而长期反复发作的COPD可引发肺小动脉血管炎，致管壁增厚、管腔狭窄或纤维化，甚至完全闭塞，造成肺动脉血管阻力明显加重，产生肺动脉高压[17]。

指标观察组治疗前治疗后t值P值对照组治疗前治疗后t值P值PASP(mmHg)63．44±10．0244．93±9．17∗5．461<0．0563．31±9．9350．16±9．574．653<0．05心率(次/min)104．82±16．4986．34±14．41∗5．231<0．05105．23±16．9593．15±15．184．093<0．05Borg指数(分)5．42±1．972．35±1．42∗4．349<0．055．77±1．843．69±1．063．965<0．056MWD(m)250．91±35．67384．05±32．16∗6．143<0．05252．08±37．11304．73±30．654．782<0．05

注：与对照组比较，*P<0.05

临床一旦发生PH，可严重影响右心功能，导致右心射血受阻，肺动脉干、右心代偿性增大，逐步出现右心功能衰竭。因此，及时有效的干预COPD合并PH进展，防止右心功能的进一步恶化，是临床治疗的重点。临床治疗PH主要从针对引发PH的三个主要途径进行干预，如内皮素途径、一氧化氮途径、前列环素途径，对应的药物分别有波生坦等内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂等，这些药物对PH的治疗效果不一[18]。

本研究采用西地那非联合孟鲁司特钠治疗。西地那非为5型磷酸二酯酶(PED-5)抑制剂，通过NO途径，选择性抑制PDE-5，减少PDE-5与cGMP的结合，从而减少cGMP的水解，提高增加肺血管平滑肌细胞中cGMP水平，激活蛋白激酶G，使得K+的通道开放增加，细胞膜超极化，从而抑制Ca2+内流，使得细胞内Ca2+含量下降，平滑肌细胞发生松弛，使血管舒张，减轻肺循环阻力，继而肺动脉压下降[19]。同时，PDE-5抑制剂有抗增殖作用，通过逆转血管重构，进一步降低肺血管阻力。动物实验发现，西地那非能防止野百合碱诱导的PH大鼠右心室收缩压增加，并使其保持舒张功能，这种作用不依赖于西地那非开始治疗的时间[20]。进一步说明西地那非能逆转右心室重构，改善心功能，提高患者生活质量。孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，可有效抑制 LTC4、LTD4 和 LTE4 与 CysLT1 受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性，减少慢性炎性反应。本药主要应用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，因其有改善气道炎症作用，近年来有用于治疗COPD，可通过降低炎性反应，降低肺动脉压力、改善动脉氧合[21]。

临床研究表明，采用西地那非联合孟鲁司特钠治疗，能够减少炎症活性物质、使肺平滑肌细胞松弛和肺动脉舒张，从而通畅呼吸道，改善呼吸功能，纠正缺氧和二氧化碳潴留，减少和控制呼吸衰竭和心力衰竭的发生，从而改善患者心肺功能、改善患者的生存质量[22]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率为93.9%显著高于对照组的75.5%，2组有统计学差异(P<0.05)；2组治疗前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2无明显差异(P>0.05)；观察组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比、PaO2、SaO2较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前心率、Borg指数、PASP、6MWD差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后心率、Borg 指数、PASP、6MWD较对照组明显改善(P<0.05)；2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。提示西地那非联合孟鲁司特钠治疗COPD合并PH能够发挥良好疗效，显著改善肺部炎症，促进肺功能的恢复，降低肺动脉的压力及肺循环的阻力，降低肺动脉压力，抑制右心室结构重构，提高右心功能，有效改善运动耐量，延缓病情的进一步发展，且不良反应发生率低，患者使用安全性高。

综上所述，西地那非联合孟鲁司特钠治疗COPD合并PH疗效确切，值得在临床推广使用。临床下一步应关注N-乙酰半胱氨酸预防COPD急性加重的效果，加强对新药的研究，以进一步提高本病的疗效。

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A

1002-7386(2017)21-3290-04

2017-05-18)

071000 河北省保定市第二医院(郭小青、姜妤)；河北省保定市第一中心医院(陈曦、杨敏、许巧玲)