血液灌流联合早期低剂量肠内营养对重度有机磷中毒患者疗效观察

王立明 荣广成 谢卓洋

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.013

血液灌流联合早期低剂量肠内营养对重度有机磷中毒患者疗效观察

王立明 荣广成 谢卓洋

目的探讨血液灌流联合早期低剂量肠内营养治疗重度有机磷中毒患者的临床疗效。方法选择收治的重症有机磷中毒患者112例，按入院先后以信封法随机分为观察组和对照组，每组56例。2组患者给予血液灌流+消化道洗脱治疗。对照组患者入院72 h内给予禁饮食，观察组入院24 h后给予低剂量肠内营养治疗。2组患者分别于入院后1 h、第3天采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，免疫比浊法检测血清C-反应蛋白(CRP)，比较2组患者血肌酐(Scr)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清肌钙蛋白I(cTnI)水平，以及阿托品使用量、胆碱酯酶活性恢复50%的时间、意识清醒恢复时间、急性生理学及慢性健康状况评分最大值(APACHEmaxⅡ)与肺部感染等并发症发生率，比较临床治疗效果。结果治疗前，2组患者年龄、性别、基础病史、急性生理学及慢性健康状况评分、服毒-就诊时间、服毒剂量、毒物种类等指标差异无统计学意义(P>0.05)。入院后第3天,观察组与对照组患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平较基础值明显升高，但观察组升高幅度小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者血清Scr、AST、cTnI水平较对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。 2组患者阿托品使用量差异无统计学意义(P>0.05)。但观察组患者血清胆碱酯酶活性恢复50%的时间、意识清醒恢复时间明显缩短，APACHEmaxⅡ最大值评分降低，肺部感染中间综合征、呼吸衰竭、肝肾损害、心律失常或心力衰竭、消化道出血发生率下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结论血液灌流联合早期低剂量肠内营养治疗重度有机磷中毒患者可以明显降低脏器功能损伤程度，减少并发症发生，促进患者痊愈，但阿托品用量无明显影响，可能与血液灌流联合早期低剂量肠内营养可以保护肠道功能，下调患者体内炎性反应水平有关。

血液灌流；有机磷中毒；低剂量；肠内营养；炎性反应

在基层医院，有机磷中毒为临床的常见病，由于机体吸收有机磷农药所致，主要临床症状为头晕、乏力。重度有机磷中毒多见于老年高龄患者，具有发病迅速、症状严重、病情变化快等特点，临床表现为神志不清，昏迷、惊厥等，甚至发生脑水肿或中枢性呼吸衰竭导致患者死亡，病死率较高。统计资料表明，继发性多脏器功能衰竭是重度有机磷中毒临床病死率增高的主要原因[1]。而早期高水平的瀑布样炎性反应爆发是重度有机磷中毒后继发多脏器功能损伤的主要原因。肠功能损伤是有机磷中毒的直接打击器官，也是继发性脏器损伤的二次应激始动部位。危重患者多伴有血流动力学变化，肠道黏膜血流减少可引发肠源性菌群移位，爆发体内炎性反应，加重以肝脏为首的继发脏器损伤。长时间消化道毒素洗脱治疗尽管减少了毒素直接损伤肠道粘膜，但肠道黏膜缺血低灌注引发的肠源性内毒素血症也可能成为“二次炎性打击”所致机体炎性反应综合征(SIRS)的起爆点。对于重度有机磷中毒患者，早期给予血液灌流可以清除循环血液中的毒素，但对于肠源性内毒素血症炎性反应调节影响较小。有研究表明危重患者早期给予低剂量肠内营养治疗有助于肠道功能保护以及防治肠源性内毒素血症发生，对于减少体内SIRS反应具有一定作用[2]。本研究观察血液灌流联合早期低剂量肠内营养治疗老年重度有机磷中毒患者的临床疗效，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月至2015年10月我院收治的重症有机磷中毒患者112例，男50例，女62例,平均年龄(66.58±8.14)岁；糖尿病病64例，高血压病70例；冠心病48例。中毒途经均为口服中毒；中毒种类：乐果43例；氧化乐果30例；甲胺磷13例；敌敌畏14例；敌百虫12例。入组患者按入院先后以信封法随机分为观察组和对照组，每组56例。观察组：男23例，女33例；年龄61～78岁；服毒种类：乐果22例，氧化乐果16例，甲胺磷7例，敌敌畏6例，敌百虫5例；中毒剂量为30～300 ml；中毒至接受治疗时间为0.5～14 h；病史：糖尿病32例，高血压35例；冠心病24例。对照组:男24例，女32例；年龄63～76岁；服毒种类：乐果21例，氧化乐果14例，甲胺磷6例，敌敌畏7例，敌百虫6例；中毒剂量为47～360 ml，中毒至接受治疗时间为1～13 h；病史：糖尿病病史32例，高血压病35例；冠心病24例。2组患者年龄、性别、基础病史、急性生理学及慢性健康状况评分、服毒-就诊时间、服毒剂量、毒物种类指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准，所有治疗方案获得患者家属知情同意，并与患者家属签署知情同意书。见表1。

组别年龄(岁)中毒⁃就诊时间(h)中毒剂量(ml)APACHEmaxⅡ(分)观察组65．89±12．383．98±0．81132．68±31．0928．65±5．38对照组67．90±11．653．76±1．03128．05±43．2828．90±5．26t值0．8940．9850．8720．843P值0．2030．2910．2390．232

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合急性有机磷中毒诊断标准中重度有机磷酸酯类农药中毒[3]：a患者有急性有机磷类农药服毒史；b临床存在胆碱能危象；c患者存在肺水肿、呼吸衰竭、昏迷等表现；②年龄≥60岁；③预计生存期>1个月。

1.2.2 排除标准：①恶性肿瘤者；②严重心力衰竭患者；③严重肝肾功能不全者；④免疫结缔组织疾病患者；⑤合并有严重的不可逆分呼吸系统疾病，如慢阻肺急性加重期、肺源性心脏病等。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗:2组患者依据全国危重病急救医学学术会议上通过的《急性有机磷农药中毒的规范化诊治》[4]，进行有机磷中毒规范处理。同时给予血液灌流+消化道洗脱治疗。血液灌流选用AK200 Ultra 型血液滤过机，滤器选择HA树脂血液灌流器(HA230型，珠海健帆生物科技有限公司)，初始血流速度80～120 ml/min,灌流速度180～200 ml/min，选择股静脉与颈内静脉为穿刺血流通路。首次血液灌流时间为入院12 h内，连续治疗3次，每次间隔24 h。消化道洗脱治疗采用留置胃管，入院12 h内间隔时间2 h，温0.9%氯化钠溶液2 000 ml/次。12 h～24 h内间隔洗胃时间为4 h,24 h～72 h间隔洗胃时间为6 h。

1.3.2 对照组:在基础治疗的同时患者入院24 h后通过外周静脉给予肠外营养(商品名卡文,脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液，1 442 ml/d)治疗。导泻剂采用20%甘露醇250 ml胃管给予，12 h/次。给予活性炭以及蒙脱石散吸附治疗。入院72 h内禁饮食，72 h后给予正常剂量肠内营养液(商品名百普力)40 ml/h持续泵入。

1.3.3 观察组：在对照组治疗基础上初始24 h治疗方案相同，入院24 h后即给予低剂量肠内营养治疗。肠内营养液选用整蛋白型肠内全营养乳剂(商品名能全力，荷兰Nutricia公司)，内含量蛋白质16%，脂肪35%，碳水化合物49%，能量密度1.5 kal/ml,热氮比131 kal∶1 g。肠内营养泵匀速给予，泵入速度20 ml/h。

1.4 检验指标 (1)炎症相关指标：分别于入院后1 h、第3天采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(IL-6，ng/L)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，采用免疫比浊法检测血清C-反应蛋白(CRP)，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，严格按照说明书进行。(2)心肝肾功能相关指标：日立RX6500型全自动生化分析仪检测患者血清肌钙蛋白I(cTnI)水平、天冬氨酸氨基转移酶(AST,U/L)、血肌酐(Scr)。(3)治疗效果：比较2组患者阿托品使用量，计算胆碱酯酶活性恢复50%的时间与意识清醒恢复时间，分析2组患者急性生理学及慢性健康状况评分最大值(APACHEmaxⅡ)及住院时间。(4)并发症：统计2组中间综合征、肺部感染、呼吸衰竭、肝肾功能损害、脑出血、应激性溃疡等并发症发生率。

1.5 疗效评价标准 显效：治疗后患者症状减轻，神志清醒，生命体征平稳，胆碱酯酶活性恢复正常，完全停用阿托品；反弹：接受治疗3～5 d后病情恶化，并再次出现有机磷中毒症状；无效：神志、生命体征等较治疗前明显改善，甚至恶化及死亡者[5]。

2 结果

2.1 2组患者血清炎性指标比较 入院后第3天,观察组与对照组患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；但观察组升高幅度小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 2组患者心肝肾功能指标比较 观察组患者血清Scr、AST、cTnI水平较对照组下降，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 2组患者治疗情况比较 2组患者阿托品使用量差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者血清胆碱酯酶活性恢复50%的时间、意识清醒恢复时间明显缩短，APACHEmaxⅡ最大值评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别IL⁃6(ng/L)治疗前治疗后TNF⁃α(ng/L)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后观察组21．67±5．2145．69±8．7621．34±4．8050．78±9．1410．17±1．4853．86±10．34对照组21．73±4．8089．42±10．1320．52±5．1387．41±10．469．65±1．6290．56±9．38t值0．8764．8930．5853．2430．9173．831P值0．3290．0010．3240．0030．3280．001

组别Scr(μmol/L)治疗前治疗后AST(U/L)治疗前治疗后cTnI(mg/L)治疗前治疗后观察组112．48±12．90123．65±11．5452．78±5．0363．05±7．350．252±0．0130．304±0．042对照组114．09±12．35143．28±10．9453．06±6．4978．31±8．140．261±0．0240．526±0．053t值0．9532．3270．7943．0380．6523．649P值0．2720．0050．3280．0030．2910．003

组别阿托品使用量(mg)意识清醒恢复时间(h)APACHEmaxⅡ50%胆碱酯酶活性恢复时间(d)观察组65．25±15．2848．79±10．9518．80±4．284．36±0．75对照组66．82±13．3857．70±11．3522．69±3．795．55±0．83t值0．9802．7852．9052．896P值0．2420．0050．0050．005

2.4 2组患者并发症比较 2组患者肺部感染、中间综合征、呼吸衰竭、肝肾损害、心律失常或心力衰竭、消化道出血并发症发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者并发症比较 n=56,例(%)

2.5 2组患者临床疗效比较 2组患者显效率、反弹率及无效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者临床疗效比较 n=56,例(%)

3 讨论

急性有机磷中毒是目前临床最常见的农药中毒，资料统计约占临床急性中毒事件发生率的49%[6]。有机磷中毒导致人体神经系统损害，以胆碱兴奋或危象/中间综合征或周围神经病为主，毒性大，中毒症状发展迅速，病死率高。其治疗的关键在于争取最佳抢救时间，彻底清除体内毒素。早期催吐、洗胃、导泻，尽早使用抗胆碱药阿托品、胆碱酯酶复能剂解磷定等治疗手段大大提高了抢救的成功率，尤其是轻、中度有机磷中毒患者临床抢救成功率较高，但重度有机磷中毒患者临床病死率仍高达20%～49%，死亡病例多见于老年高龄患者，死亡原因主要为继发性多脏器功能衰竭[7]。这是由于常规内科治疗手段不能清除进入血液中的有机磷毒物，且解磷定对不同类型的有机磷中毒疗效不一，加之不易通过血脑屏障，对中枢性呼吸衰竭治疗作用甚微；阿托品过量易发生中毒反应，剂量控制较难把握；有机磷农药代谢产物引起的迟发性肺水肿、呼吸衰竭不能被阿托品、解磷定所阻止[8]；加之老年患者脏器功能储备不足，对有机磷耐受性差，阿托品敏感性高，因此一旦发生中毒，并发症高，病死率高。早期、彻底、反复消化道洗脱治疗可以促进毒素排泄，减少肠道内毒素吸收，但持续的消化道洗脱加重了患者缺血低灌注程度，且重度患者经过洗胃后仍会有较多的有机磷农药吸收。此外，洗脱的持续时间尚无定论。有研究认为洗胃最佳时间在中毒6 h以内，6 h后应加强肠道毒素排泄治疗[9]。因此，如何降低老年重度有机磷中毒患者的病死率是现阶段研究的热点以及重点，其中血液灌流是近年来治疗有效的方法之一。

血液灌流是血液净化的重要组成部分，是通过体外循环灌流器中吸附剂的吸附作用，将体内外源性以及内源性毒物进行清除，从而达到血液净化的目的，对大部分毒药和药物有较好的清除效果。有机磷农药是一种大分子的脂溶性物质，脂溶性较高，极易与机体的大分子物质(蛋白质)结合，经过系列转化过程对胆碱酯酶抑制[10]。而血液灌流可以有效清除血液循环中、大分子及环状分子等，尤其是对疏水亲脂基团的吸附能力最强，有助于将脂溶性结合毒物彻底清除，最大限度地减少细胞内各种酶功能抑制，超滤体内多余的水分，有效地纠正酸碱平衡和电解质紊乱，防止多器官损伤的发生。有研究指出，血液灌流对轻度中毒患者无必要，但对于提高重度患者的生存率是比较有益的[11]。有报道显示，血液灌流治疗急性重度有机磷农药中毒，能迅速清除毒物，降低阿托品的用量，缩短病程，提高抢救成功率，降低病死率[12]。动物药理实验显示，血液灌流清除有机磷农药效果显著，并使胆碱酯酶活性明显上升，同时减轻有机磷农药对组织器官的损害，明显降低病死率，且设备简单，技术易于掌握，具有良好的安全性[13]。关于血液灌流的时机，赵宏宇等[14]研究认为，炭罐血液灌流可以清除血液中游离的毒物或与蛋白质结合的毒物，但不能清除已经与红细胞膜、神经细胞突触前后膜和神经肌肉接头等部位胆碱酯酶结合的有机磷毒物，故强调血液灌流时问要早，开始时间在中毒24 h内,尤其是在中毒12 h内具有很好的临床疗效，中毒24 h以后给予血液灌流治疗与未给予血液灌流治疗的疗效无差异。陈思念[15]认为，在中毒早期毒物刚进入血液时有一高峰浓度且毒物多以游离状态存在，因此血液灌流治疗时间以中毒4 h内的效果最好；每次治疗时间为2～3 h，这是由于3 h后灌流器吸附饱和，部分被吸附的物质开始解吸，重新进入血流。

重度有机磷中毒患者病情不断发展加重的原因除与有机磷毒素经肠道吸收，肝脏再分泌形成肠肝再循环有关外，炎性打击也是重要的原因。研究显示，重度有机磷中毒患者均伴随有全身炎性反应综合征，这是由于有机磷农药进入机体后可激活免疫活性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等，启动免疫系统的应激反应，使TNF-α迅速升高，而诱导大量炎性介质如IL-1β、IL-6和IL-8等释放[16]。及时清除过量释放的炎性介质有助于减轻机体脏器功能损伤程度，阻止重度有机磷中毒病情恶化。而血液灌流具有抗炎作用，可清除炎性介质TNF-α、IL-1β、IFN-γ、 IL-4,从而减少多脏器功能的衰竭，且单次治疗不能长期、完全阻止炎性介质的释放，必须重复血液灌流[17]。尚福泰等[18]研究显示，重复血液灌流可清除重度有机磷农药中毒的部分炎性因子，TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1β、hs-CRP，以对重度有机磷农药中毒脏器损害有保护作用。黄建等[19]研究显示，血液灌流对不同的炎性介质作用并不完全一致，但能降低最重要的炎性介质TNF-α、IL-6水平，提示其对改善全身炎性反应综合征反应有积极作用。分析血液灌流有利于机体炎性因子清除其原因可能为，血液灌流能够降低机体血液中的有机磷浓度，直接清除血液中的毒物，同时随着血液灌流次数的增加，可以有效清除患者机体内毒物，从而降低炎性因子水平。

此外，肠道内菌群移位、肠源性内毒素血症也是引发的重度患者全身炎性反应水平增高的主要原因，而肠黏膜屏障功能障碍是导致肠内细菌及毒素移位入血的始动因素[20]。而有机磷农药能在较短时间内破坏胃肠道黏膜屏障，不能有效阻挡细菌和毒素的吸收，其机制除了毒药对胃肠道黏膜的直接损伤外，还与胆碱能神经功能高度紊乱引起支配外周的神经功能过度痉挛导致肠麻痹，造成肠道内细菌及毒素移位有关[21]。此外如果过量使用阿托品可抑制肠蠕动，加重肠麻痹，引起肠黏膜缺血缺氧，进一步损伤肠黏膜的屏障功能。宋丽雪等[22]研究表明，阿托品过量可加重胆碱酯酶抑制剂中毒时血浆内毒素水平的升高,其原因可能为肠蠕动减慢不利于毒素的排除，为残毒吸收提供了机会。正常的肠道功能维持依赖于机械 、免疫、生化屏障以及微生物菌群平衡，而一切的平衡状态依赖于充足的循环血液供应。有研究认为胃及肠道黏膜皱襞较深，有机磷为脂溶性毒素，粘附性强，毒素洗脱程度与持续时间有关，主张消化道洗脱时间应持续48～72 h[23]，但持续的消化道洗脱加重了患者缺血低灌注程度，同时重症有机磷中毒患者多伴有血流动力学不稳定变化，二者合并存在可进一步增加肠道黏膜屏障结构的破坏，肠道黏膜纤毛萎缩、变性，黏膜毛细血管壁通透性增高，毒素吸收增加以及肠道内菌群移位，造成肠源性内毒素血症，形成机体二次炎性反应，加重脏器功能损伤。早期给予营养治疗可以有效防治肠道黏膜平衡破坏，减轻炎性反应对脏器的二次损伤打击。对于重度有机磷中毒患者，在血液灌流治疗基础上，早期调整洗胃及消化道洗脱时间，增加肠道营养治疗是否有助于患者临床疗效改善，目前尚缺乏研究。既往认为对于危重患者血流动力学不稳定时，不应该给予早期肠内营养支持，以防止非血管闭塞性肠缺血坏死的发生。早期给予肠内营养支持治疗可以改善胃肠道血流灌注，促进肠功能恢复。顾彩虹等[24]研究证实，早期肠内营养能减少或避免了肠源性损害，有利于促进胃肠激素的分泌，保护重度有机磷农药中毒患者的肠黏膜屏障功能，从而避免全身性炎性及相关并发症的发生，促使患者早日康复。肠内营养与肠外营养相比可改善和维持肠道黏膜细胞结构与功能的完整性，维持肠道机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障功能，防止细菌易位的发生；营养物质经门静脉系统吸收输送至肝脏，使代谢更加符合生理，有利于内脏(尤其是肝脏)的蛋白质的合成和代谢调节；刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动，减少肝、胆并发症的发生。危重患者使用肠内营养支持所发挥的药理作用和保护黏膜屏障的治疗作用可能大于其营养支持作用。

本研究设计低剂量肠内营养量的供给符合目前危重患者适度营养支持的理念。本研究结果发现观察组患者血清Scr、AST、cTnI水平较对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结果显示在24 h消化道洗脱与血液灌流治疗基础上，早期给予肠内营养治疗有助于减少继发性脏器功能损伤。进一步研究发现2组患者阿托品使用量差异无统计学意义(P>0.05)。但观察组患者血清胆碱酯酶活性恢复50%的时间、意识清醒恢复时间明显缩短，APACHEmaxⅡ最大值评分降低，肺部感染发生率下降，差异有统计学意义(P<0.05)。提示24 h后给予低剂量肠内营养治疗可以减少肠道黏膜屏障破坏以及菌群移位导致的肠源性内毒素血症，减轻炎性二次损伤程度，有助于脏器功能保护，不增加肠道内毒素吸收，也间接证明有机磷中毒后早期24 h内行消化道洗脱是减少毒素吸收的关键，持续的长时间消化道洗脱(>24 h)对后继毒素吸收影响较小。研究发现入院后第3天,观察组与对照组患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平较基础值明显升高，但观察组升高幅度小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。徐文达等[25]对重症有机磷农药中毒患者进行早期肠内营养支持，有效提供了肠黏膜能源，促进黏膜修复和维持其功能，从而防止细菌、内毒素易位感染，改善机体免疫功能，有利于控制感染，降低并发症，提高抢救成功率。

综上所述，血液灌流联合早期低剂量的肠内营养治疗重度有机磷中毒患者可以明显降低脏器功能的损伤程度，减少并发症的发生，促进患者痊愈，但阿托品的用量无明显影响。原因可能与血液灌流联合早期低剂量肠内营养可以保护肠道功能，下调患者体内炎性反应水平有关。此外还应该注意，营养支持应尽早进行，因人而异，因阶段而异，充分考虑患者各个器官的耐受力。

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R 781.66

A

1002-7386(2017)21-3253-05

2017-05-11)

项目来源：廊坊市科学技术研究与发展支撑计划项目(编号：2014013142)

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