DCE-MRI在胰腺神经内分泌肿瘤术前分级中的应用

赵娓娓， 任静， 印弘， 宦怡

·国家自然科学基金专栏·

DCE-MRI在胰腺神经内分泌肿瘤术前分级中的应用

赵娓娓， 任静， 印弘， 宦怡

目的初步探讨动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)在胰腺神经内分泌瘤(pNETs)术前分级中的应用价值。方法搜集2014年5月～2016年4月经手术病理证实的pNETs患者20例(25个病灶)，其中G1期病灶14个，G2期10个，G3期1个，将G1期病灶归为G1 pNETs组，G2期病灶归为G2 pNETs组，由于G3期病灶仅1例暂未做入组分析。所有患者禁食禁水4 h后行DCE-MRI扫描。数据被传输到Research-DCEMRI Tool诊断分析工作站，测定各定量灌注参数-转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、细胞外血管外间隙百分比(Ve)及血浆容量百分比(Vp)。采用独立样本t检验分析不同级别pNETs定量灌注参数的差异，P<0.05表示差异有统计学意义。绘制定量参数的受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算其在pNETs分级中的诊断效能。结果不同分级pNETs的Ktrans值和Kep值分别比较，差异均有统计学意义(P=0.014和P=0.025)；不同分级pNETs的Ve值和Vp值分别比较，均无统计学差异(P=0.786和P=0.522)。Ktrans、Kep值的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.782和0.771，Ktrans取界值为0.714时其敏感度、特异度分别为70.00%、85.71%，Kep取界值为1.721时其敏感度、特异度分别为60.00%、92.86%。结论DCE-MRI的Ktrans、Kep值可初步用于定量、无创评估pNETs分级，尤其Ktrans值在分级诊断中效能较高。

胰腺； 神经内分泌瘤； 磁共振成像； 肿瘤分级

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNETs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率逐年升高，达1.0～10万分之3.0[1，2]。2006年及2010年，欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和世界卫生组织(WHO)根据核分裂像计数和Ki-67指数将pNETs分为G1、G2、G3[3，4]，以预测肿瘤的“恶性程度”。临床上良性pNETs可经腹腔镜手术，有恶性可能者应选择开放性手术，并建议淋巴结清扫[5]。所以术前准确分期分级尤为重要。传统的影像学检查方法不足以满足该需求，而穿刺活检对于位置较深的胰腺有一定难度且具有创伤性。近年来发展起来的动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可通过所获得的血流动力学参数无创、定量评价组织的血流灌注情况，有望鉴别肿瘤的良、恶性及临床分期、分级[6-10]。本研究旨在通过比较不同级别pNETs定量灌注参数的差异，初步探讨DCE-MRI定量参数在pNETs术前分级中的价值。

材料与方法

1.受试者

该研究得到了伦理委员会的同意，签订了知情同意书。从2014年5月-2016年4月搜集pNETs患者20例，均经手术病理证实。其中男9例，女11例，年龄范围24～68岁，平均年龄49.1岁。其中18例患者为单发病灶，2例患者为多发病灶，病灶数共25个，最大径范围为0.8～5.4 cm。其中胰头病灶12个，胰颈4个，胰体5个，胰尾4个；G1期病灶14个，G2期10个，G3期1个。将G1期病灶归为G1 pNETs组，G2期病灶归为G2 pNETs组，由于G3期病灶仅1例暂未做入组分析。所有患者于DCE-MRI检查前未行任何治疗，不合并影响胰腺的其他疾患。患者扫描前禁食4 h，扫描前10 min肌注山莨菪碱10 mg(654-2，杭州民生药业有限公司，中国)。

2.MRI扫描设备及参数

胰腺MRI扫描采用本院全身3.0T MR扫描仪(Discovery MR750，GE，美国)，八通道相控阵体部线圈。首先行3D梯度回波序列的T1扫描，用可变的反转角方法计算T1mapping，参数如下：TR 3.2 ms,TE 1.5 ms，翻转角3°、6°、9°、12°，层数60，层厚4 mm，矩阵260×160，视野360 mm×360 mm。然后，用3D快速梯度回波序列行DCE-MRI扫描，参数如下：TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，翻转角12°，视野360 ×360 mm，矩阵260×160，层厚4 mm，层数60，带宽83.33 Hz/pixel，扫描时间8 s/期，共扫描40期，总用时320 s。扫描3期后以浓度0.1 mmol/kg、流率2 mL/s团注对比剂Gd-DTPA-BMA(欧乃影，GE药业，中国)，之后立即用20 mL生理盐水冲管。

3.数据分析

将DCE-MRI图像传输到工作站，采用Research-DCEMRI Tool(Omni Kinetics，Version 2.00，GE药业，中国上海)软件分5步完成数据分析：①配准图像，以减少运动呼吸伪影；②将反转角图像载入，然后将配准的图像载入；③在腹主动脉上画取感兴趣区(regions of interest，ROI)并计算动脉输入函数(arterial input function，AIF)；④在相应病灶区域多层面多点手动画取ROI，将所得的数值求平均值作为各参数的最终结果，根据肿瘤的形态不同，ROI为圆形、椭圆形或不规则形，画取ROI时避开血管、坏死囊变区，避免紧贴病灶或胰腺组织边缘；⑤选择Extended Tofts Linear模型计算定量参数(转运常数-Ktrans，流率常数-Kep，细胞外血管外间隙百分比-Ve，血浆容量百分比-Vp)。

4.统计学分析

用SPSS 19.0软件行统计学分析。应用独立样本t检验评估不同级别pNETs灌注的差异。结果用均数±标准差表示，P<0.05为差异有统计学意义。用MedCalc (v12.3.0.0英文版)软件绘制定量参数值的受试者工作特征(receiver operator characteristics，ROC)曲线，计算其在pNETs分级中的诊断效能。

结 果

1.不同病理分级pNETs的DCE-MRI图像特征

G1和G2期pNETs均表现为富血供、高渗透性占位，G2期pNETs较G1期病灶异质性更高(图1、2)。

2.不同病理分级pNETs的DCE-MRI定量参数比较

G1和G2期pNETs组间比较发现，Ktrans、Kep差异有统计学意义，Ve、Vp差异无统计学意义(表1)。

表1 G1和G2期pNETs的DCE-MRI定量参数比较

3.DCE-MRI定量参数在pNETs分级中的诊断效能

采用ROC曲线评价Ktrans和Kep在pNETs分级的诊断效能，曲线下面积(area under the curce，AUC)分别为0.782和0.771(图3)。当Ktrans取阈值为0.714时，约登指数最大(0.4935)，此时敏感度为70.00%、特异度为85.71%。当Kep取阈值为1.721时，约登指数最大(0.5286)，此时敏感度为60.00%、特异度为92.86%。

讨 论

pNETs是源于胰腺多能神经内分泌干细胞的一类肿瘤，过去认为是罕见病的pNETs发病率逐年升高，已达10万分之1.0～3.0，成为一类严重影响人类健康的疾病[1,2,11]。pNETs恶性程度相对较低，肿瘤生长缓慢，手术切除是目前公认的最有效的治疗方法[12，13]。然而不同恶性程度肿瘤手术方式不同，良性者仅需单纯肿瘤摘除术[14]，恶性潜能及恶性者需节段胰腺切除术，甚至部分联合脏器切除术，并建议淋巴结清扫[5，15]。为此术前准确分期分级是制定精准处理方案的前提。随着影像技术的进步及诊断水平的提高，常规影像(如超声内镜、CT、MRI等形态学成像模式)

图1 女，68岁，G1期pNETs。a) 增强图像示胰尾部明显强化结节(箭)； b) Ktrans图(Ktrans=0.599)示胰尾部强化结节呈高渗透性(箭)； c) Kep图(Kep=1.441)示胰尾部强化结节呈高渗透性(箭)； d) Ve图(Ve=0.416)示胰尾部异常结节细胞外血管外间隙百分比呈中等程度(箭)； e) Vp图(Vp=0.463)示胰尾部病灶血管丰富(箭)。

图2 女，54岁，G2期pNETs。a) 增强图像示胰头部两个明显强化包块(箭)； b) Ktrans图(Ktrans=0.722，0.734)示胰头部强化包块呈高渗透性(箭)；c) Kep图(Kep=1.783，1.771)示胰头部强化包块呈高渗透性(箭)； d) Ve图(Ve=0.406，0.413)示胰头部异常包块细胞外血管外间隙百分比呈中等程度(箭)；e) Vp图(Vp=0.438，0.453)示胰头部病灶血管丰富。

图3 Ktrans和Kep对pNETs分级诊断效能的ROC曲线。

诊断pNETs的敏感度、特异度逐年提高，然在分级诊断方面仍处于探索阶段。因此，探寻可用来评价pNETs病理分级的无创、可重复进行的影像学方法，具有潜在的临床应用价值和优势。

近年来发展起来的DCE-MRI是一种根据病变中异常的血管来评估病变组织生理特性的功能磁共振成像技术，通过一定的药代动力学模型可获得一系列定量、半定量参数，来评估肿瘤组织血管密度、完整性、渗透性以及相关的生理学信息，不仅可提供病变形态学的信息，还可以反映出病变微循环等功能方面的改变[16，17]。其在肿瘤病理分级中的应用日益受到关注，已被用于脑胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌等肿瘤的研究[7-10]，但在pNETs分级中的应用鲜见报道。根据核分裂像计数和Ki-67指数的高低可将pNETs分为G1、G2和G3 3级[3，4]，不同分级的肿瘤具有不同的生物学特性，且对比剂在不同病理组织中的药代动力学亦不同，故DCE-MRI有望反映不同组织分级pNETs的本质差异。为此，本研究旨在应用DCE-MRI功能成像技术评价不同病理分级pNETs定量灌注参数的差异，并探讨该定量灌注参数在pNETs术前分级中的诊断效能。

肿瘤对小分子对比剂(Gd-DTPA)的吸收和滞留主要取决于血流量、血管壁通透性和血管外细胞外间隙的大小[18]。Ktrans代表对比剂从血管内扩散到血管外细胞外间隙(Extravascular extracellular space，EES)的速率，Kep代表对比剂从EES回流到血管内的速率，这两者都与毛细血管通透性有关，而Ktrans还受组织内血流灌注量和毛细血管表面积的影响。本研究发现，G2期pNETs的Ktrans值高于G1期病灶，同时G2期pNETs的Kep值也高于G1期pNETs，提示随着pNETs级别增加，其微循环灌注更丰富、新生肿瘤血管更多、渗透性更强。这一结果与其它肿瘤研究结果一致。朱海滨等[9]研究发现前列腺癌的Ktrans与其Gleason评分呈正相关，即前列腺癌分化越差则其Ktrans值越大。Koo等[8]发现与低级别乳腺癌相比，高级别乳腺癌的Ktrans和Kep值均较高。孙胜杰等[7]发现随着胶质瘤的级别增高，其Ktrans值相应增加导致Ktrans和Kep值随肿瘤恶性程度增高而增加的原因可能是肿瘤细胞增殖越旺盛，其诱导微血管生成的能力越强，新生血管的异型性也越大，导致其微循环灌注及渗透水平均增高。另一方面微循环灌注及渗透水平增高又为肿瘤迅速生长提供了更多的物质营养，反过来又促进肿瘤细胞进一步增殖活跃，形成恶性循环。

Ve代表EES容积百分比，约等于Ktrans和Kep的比值。以往研究表明随肿瘤恶性程度增高，Ve值可增加[6]或降低[7]。本研究发现中-高级别pNETs的Ve值略低于低级别pNETs，但无统计学意义。这可能与不同肿瘤的组织结构、病理特征不同有关。Vp代表血浆容积百分比。本研究发现中-高级别pNETs的Vp值略高于低级别pNETs，但无统计学意义。结合不同级别pNETs的Ktrans值的差异，进一步表明随着pNETs核分裂像增加和Ki-67增殖指数的升高，其肿瘤局部新生血管的异型性也越大，血管渗透性越高。

本研究中Ktrans在pNETs分级诊断中的ROC曲线下面积为0.782，且取界值0.714时其敏感度、特异度分别为 70.00%、85.71%，提示其相较其他3个参数在pNETs分级诊断中效能最高。

本研究也有一些不足之处。首先，由于pNETs发病率相对较低，该研究的病例数相对较少，特别是 G3期仅1例患者，故未对G3期患者行入组分析，随着病例的进一步搜集，我们将细分为G1、G2、G3组进一步分析。另外，在不同体系和不同扫描方案下，DCE-MRI结果的稳定可重复性也受到一定限制，相信随着DCE-MRI软硬件平台的提高会克服这一难点，届时DCE-MRI将有望成为疾病诊断、鉴别诊断和疗效监测更有价值的研究工具。

总之，DCE-MRI定量灌注参数在鉴别pNETs分级方面有一定的价值，可辅助临床更精准治疗方案的制定。

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Valueofdynamiccontrast-enhancedMRI(DCE-MRI)inthegradingofpancreaticneuroendocrinetumors

ZHAO Wei-wei，REN Jing，YIN Hong，et al.

Department of Radiology，Xijing Hospital Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，China

Objective:To explore the value of dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) in the grading of pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) before operation.Methods20 pNETs patients (25 lesions) confirmed by pathology were recruited for the study from May 2014 to April 2015.From all of them,14 lesions were evaluated as G1 (grade 1)，10 lesions as G2 and 1 lesion as G3.They were divided into two groups:G1 pNETs group and G2 pNETs group.All patients underwent pancreas DCE-MRI examination.Images were transmitted to research-DCE-MRI tool workstation to calculate the quantitative parameters (Ktrans，Kep，Veand Vp).Independent samplettest was used to evaluate the differences of pancreatic quantitative parameters between different groups.P<0.05 indicated the difference was statistically significant.The receiver operating characteristic curve was also performed for evaluating the diagnostic efficacy of parameters in pNETs grading.ResultsThere were significant difference in Ktransand Kepbetween G1 and G2 pNETs group (P=0.014 andP=0.025).There was no significant difference in Veand Vpbetween different groups (P=0.786 andP=0.522).When the Ktransvalue was 0.714，the AUC was the largest (0.782) in pNETs grading,and meanwhile the sensitivity and specificity were 70.00%，85.71% respectively.When the Kepvalue was 1.721，the AUC was the largest (0.771),and meanwhile the sensitivity and specificity were 60.00%,92.86% respectively.ConclusionKtrans，Kepof DCE-MRI can be applied to assess pNETs grading quantitatively and noninvasively.In particular,the diagnostic efficacy of Ktransvalue is higher.

Pancreas； Neuroendocrine tumors; Magnetic resonance imaging; Neoplasm grading

R322.491; R730.264; R445.2

A

1000-0313(2017)10-1003-05

2016-12-13

2017-04-20)

710032 西安，空军军医大学西京医院放射科

赵娓娓(1984-)，女，河南洛阳人，博士，主治医师，主要从事腹部磁共振成像及诊断工作。

宦怡，E-mail：huanyi3000@163.com

国家自然科学基金资助项目(81220108011)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.10.002