肝移植治疗肝豆状核变性的效果观察

毛家玺， 邹 游， 郭闻渊

(第二军医大学长征医院 器官移植科， 全军器官移植研究所， 第二军医大学器官移植中心， 上海 200003)

肝移植治疗肝豆状核变性的效果观察

毛家玺， 邹 游， 郭闻渊

(第二军医大学长征医院 器官移植科， 全军器官移植研究所， 第二军医大学器官移植中心， 上海 200003)

目的观察肝移植治疗肝豆状核变性(HLD)的疗效及预后。方法对第二军医大学长征医院2003年6月-2017年1月因HLD行肝移植手术的15例患者的临床资料进行回顾性分析。计量资料采用多个相关样本的非参数检验中的Friedman检验，组内采用两相关样本的非参数检验中的Wilcoxon秩检验。结果15例患者中行经典原位式肝移植13例，改良背驮式肝移植2例。围手术期因多器官功能衰竭死亡1例，2例患者术后半年后失访，1例患者术后存活14个月，1例患者术后存活5年8个月，余10例患者存活至今。术后发生急性排斥反应6例，予以常规激素冲击治疗后4例好转，余2例中1例合并巨细胞病毒感染，予以更昔洛韦抗病毒之后好转出院，另1例激素冲击疗效不佳，后又出现慢性排斥反应，于术后5个月行再次肝移植，术后恢复良好出院。术前10例K-F环阳性患者皆有不同程度改善，消失或变淡。术前3例严重精神神经症状的患者也得到了不同程度的缓解，术后半年至1年基本恢复正常。除1例围手术期死亡外，余14例术后1个月肝功能较术前明显改善，血清铜蓝蛋白水平明显升高，恢复至正常水平。结论原位肝移植术能有效改善HLD患者的铜代谢功能、肝功能状况及神经精神症状，提高患者的生活质量及远期生存率。

肝豆状核变性； 肝移植； 治疗结果

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，也称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传病[1]，由ATP7B基因调控，它编码跨膜蛋白ATPase将铜运输进入高尔基体并进入铜蓝蛋白，从而促进铜排泄。随着ATP7B功能的缺失，铜从肝细胞排泌至胆道障碍，造成铜在各脏器包括肝脏、角膜和大脑中沉积，引起肝脏和神经系统的损伤。据《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床上可将HLD分为4型:(1)腹型，①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。(2)脑型，①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍，流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。(3)其他类型，以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。(4)混合型，以上各型的组合。HLD临床上多以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环(K-F环)等为主要表现，伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症。早期可选用青霉胺等药物进行治疗，对于内科治疗无效或进展为终末期肝病的患者，肝移植是目前唯一的治疗方法。将本中心收治的以腹型为主的HLD患者的诊治经验报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2003年6月-2017年1月期间本中心共收治以腹型为主的HLD患者24例，因心脏原因无法耐受手术1例，因肝性脑病死亡1例，后于外院行肝移植术1例，继续行内科保守治疗或各种原因暂无法行肝移植手术6例，最终成功完成肝移植手术患者15例，且病理结果均符合HLD，因此全纳入本研究。其中男6例，女9例，年龄8～41岁，中位28岁。1例患者HBsAg阳性，14例为阴性。1例有HLD家族史。具有以下2项或以上诊断依据即可诊断为HLD：(1)K-F环阳性；(2)血清铜蓝蛋白降低；(3)肝功能异常表现；(4)出现神经系统表现。15例患者均符合2项或以上诊断依据。15例HLD患者中，肝硬化失代偿期Child B级6例，Child C级9例，表现为黄疸、腹水、门静脉高压症、脾功能亢进，其中10例可见K-F环，3例合并严重神经系统症状(包括口齿不清、性格改变、四肢不自主抖动、短期遗忘等)。

1.2 治疗方法 肝移植指征：(1)有暴发性肝炎的临床表现；(2)年轻患者出现肝硬化和严重肝功能失代偿，青霉胺治疗2～3个月后无改善 ；(3)治疗有效，但治疗不能持续而造成严重且进行性发展的肝功能不全或门静脉高压所致的反复胃肠道出血；(4)无严重肝功能不全但有顽固神经系统表现。15例患者均已排除手术禁忌，符合肝移植手术指征。15例患者中13例接受经典原位式肝移植术，2例接受改良背驮式原位肝移植术。手术时间350～820 min，平均(514.8±114.9)min；供肝热缺血时间0～5 min，中位时间5 min；冷保存时间7～11.5 h，平均(9.1±1.7)h；无肝期时间38～108 min，中位时间50 min；术中出血量150～15 000 ml，中位1500 ml；术中输血量0～18 000 ml，中位2050 ml。术后所有患者病理结果均提示为结节性肝硬化，符合HLD。所有患者均采用术后常规抗排斥治疗，免疫抑制方案均为术后早期他克莫司(FK506)+甲强龙(Pred)+骁悉(MMF)。

1.3 观察指标 观察15例HLD患者围手术期情况及并发症，术后临床表现，对术前及术后1 d、3 d、5 d、1周、1个月、3个月及术后半年肝功能、铜蓝蛋白及各项监测指标进行比较，并对术后住院时间及随访情况等进行分析。

2 结果

2.1 围手术期情况及并发症 1例于围手术期并发多器官功能衰竭死亡。6例出现急性排斥反应，均为肝穿刺病理证实，其中5例发生于术后1周，1例发生于术后半年，予以甲强龙减量冲击疗法后4例好转，余2例中1例合并巨细胞病毒感染，予以更昔洛韦抗病毒之后好转出院，另1例激素冲击治疗效果不佳，后又出现慢性排斥反应，于术后5个月再次行肝移植，术后恢复良好出院。

2.2 术后临床表现 术前10例K-F环阳性患者皆有不同程度改善，消失或变淡。术前3例严重精神症状的患者精神症状也得到了不同程度的缓解，术后半年至1年基本恢复正常。

2.3 术前术后肝功能、铜蓝蛋白及各项监测指标比较 除1例围手术期死亡外，余14例患者详细状况详见表1(已剔除部分因急性排斥反应引起的极端异常指标)。术后各项肝功能指标逐渐恢复中，术后1个月肝功能已基本恢复正常，全身营养状况明显改善，术后1个月血清铜蓝蛋白水平明显升高，至正常水平，随访至术后半年未见明显异常(表2)。

表1 表1 14例HLD患者术前术后肝功能及营养状况比较

注：与术前比较，1)P值分别为0.001、0.001、0.030

表2 14例HLD患者术前术后血清铜、铜蓝蛋白比较

注：与术前比较，1)P=0.001；与术后1个月比较，2)P=0.003；与术后3个月比较，3)P=0.003

2.4 术后住院时间及随访情况 除1例围手术期死亡病例外，其他14例患者术后住院时间为21～216 d，中位38.5 d。2例患者术后半年后失访，1例患者存活14个月，1例患者存活5年8个月，余10例患者存活至今，截至2017年1月，随访时间为1～164个月，中位84个月。

3 讨论

HLD是先天性遗传疾病中少数可治性疾病之一。早发现、早诊断、早治疗可基本维持患者正常生活。HLD的治疗原则是减少铜的摄入及增加铜的排出。治疗方案主要包括内科治疗、外科治疗及基因治疗。

内科治疗包括饮食治疗及药物治疗。饮食治疗主张低铜饮食，保持机体铜的负平衡，高浓度的膳食维生素c、铁、硒、锌均能抑制铜的吸收，故鼓励多食含维生素和微量元素丰富的食物；药物治疗包括一线药物D-青霉胺、曲恩汀、锌制剂、四硫钼酸铵，二线药物二巯丁二钠、二巯丁二酸、二巯丙磺钠和依地酸钙钠等铜螯合剂、抗氧化剂，以及中药[2]。但铜螯合剂以及神经精神药物并不能改善HLD患者神经精神症状[3]，内科治疗只治标不治本，若要根治HLD仍需外科治疗。

肝移植治疗是目前最为有效的HLD治疗方案，通过正常肝组织改善铜代谢，可纠正遗传缺陷，缓解各种由肝硬化引起的临床症状以及神经精神症状，并可摆脱终身服用驱铜药物。当前HLD肝移植手术评价方式[4-5]多采用修正后Wilson病预后指数(revised Wilson disease prognostic index, RWPI) 评分、Child-Pugh评分以及终末期肝病模型(MELD)评分。手术方式包括尸体供肝全肝移植、活体部分肝移植、劈裂式肝移植、常规辅助性肝移植、脾窝异位辅助性肝移植、肝细胞移植等[6]。小儿HLD患者目前多以活体部分肝移植及劈裂式肝移植为主，而成人HLD患者仍以原位肝移植为主。本研究15例患者中包含13例经典原位肝移植及2例改良背驮式肝移植。

对于肝功能无异常但存在神经精神症状患者是否应该进行肝移植治疗仍存在争议。随着关于肝移植术后HLD患者神经精神症状得到缓解及治愈的报道越来越多，学者们纷纷开始把HLD患者的神经精神症状放在与肝功能失代偿同等重要的地位。但也有报道[7]，少数患者肝移植术后仍可出现新发神经精神症状。本研究中3例患者术前出现口齿不清、性格改变、四肢不自主抖动、短期遗忘等神经精神症状，术后皆取得了一定程度的缓解，术后半年至1年基本恢复正常。

目前导致肝移植失败甚至需要二次肝移植的原因之一为排斥反应。肝移植术后排斥反应包括急性排斥反应和慢性排斥反应，超急性排斥反应较少见。急性排斥反应多发生于术后1～2周，可表现为发热、肝区不适、腹泻、胃纳差、胆汁分泌减少等，辅助检查可发现TBil、ALT异常升高，但这些临床表现均不具备特异性。肝穿刺活组织检查是诊断的金标准，病理表现为汇管区炎性细胞浸润、门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症、胆管炎症和损伤。并可根据排斥活动指数(rejection activity index,RAI)进行分度,RAI≤4为轻度急性排斥，RAI在5～6为中度急性排斥，RAI在7～9为重度急性排斥。病理明确诊断后可早期予以激素冲击治疗。但部分患者存在肝穿刺禁忌证，包括肝周积液、凝血功能差等，无法进行肝穿刺病理检查，此时可予以排除性诊断肝功能异常原因，排除感染性、胆道性、血管性、药物性因素后，予以诊断性激素冲击治疗观察疗效。若2 d后患者症状明显好转，胆汁量增多、颜色性状好转，肝功能逐渐恢复，则证明该诊断无误。对于急性排斥反应，越早干预，移植肝脏损伤越轻，预后越好。慢性排斥反应病理可见汇管区小胆管消失，门静脉系统远端分支消失及肝动脉泡沫细胞浸润。采用现有免疫抑制剂治疗慢性排斥反应多无效，需行二次肝移植。本研究中6例发生急性排斥反应，予以甲强龙减量冲击疗法后4例明显好转。另外2例，1例最终证实为巨细胞病毒感染，予以更昔洛韦抗病毒之后好转出院，另1例之后又出现慢性排斥反应，且无法控制，于术后5个月行二次肝移植，术后恢复良好出院。因此，对于肝移植术后不明原因肝功能异常(排除感染性因素、胆道源性因素、血管性因素、药物源性因素等)的患者，在无明显禁忌证的情况下，可早期行肝穿刺活组织检查明确原因，争取早日治疗改善预后。对于HLD患者肝移植术后发生急性排斥反应的可能性尚无可靠的监测手段。

随着干细胞技术的不断发展，干细胞移植治疗HLD也得到了越来越多关注，主要包括肝脏干细胞、成熟肝细胞、胎肝细胞等。Filippi等[8]研究发现人肝细胞移植可改善肝功能，促进胆汁排铜。但存在两个问题[9]：(1)细胞移植技术需要一定数量的移植细胞作为基础；(2)移植后的细胞因细胞免疫排斥反应终难以长期存活。故细胞移植在临床上难以全面开展。

理论上，若能修复异常ATP7B基因就可根治HLD。Lu等[10]将编码有人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型，发现人ATP7B基因在小鼠肝细胞内高度表达，并且使小鼠体内铜离子水平明显降低，肝功能明显好转。但该技术仍停留在动物实验阶段，离步入临床还有很大距离，基因治疗的长期安全性及有效性仍需进一步深入研究。

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Clinicaleffectoflivertransplantationinthetreatmentofhepatolenticulardegeneration

MAOJiaxi,ZOUYou,GUOWenyuan.

(DepartmentofOrganTransplantation,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,PLAInstituteofOrganTransplantation,CenterofOrganTransplantation,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration (HLD) and the prognosis of HLD patients.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 15 HLD patients who underwent liver transplantation in Changzheng Hospital of Second Military Medical University from June 2003 to January 2017. Friedman test of K related samples test was used for comparison of data between groups, and Wilcoxon one-sample test of 2 related samples test was used for comparison of data between two groups.ResultsOf all patients, 13 underwent standard orthotopic liver transplantation, and 2 underwent modified piggyback liver transplantation. One patient died of multiple organ failure during the perioperative period and 2 were lost to follow-up at half a year after surgery. Of all patients, one lived for 14 months, one lived for 5 years and 8 months, and the other ten patients were still alive up to now. Six patients suffered from acute rejection reaction (AR), among whom four were improved after conventional hormone pulse therapy, one was improved and discharged after antiviral therapy with ganciclovir for cytomegalovirus infection, and the other one patient was improved and discharged after the second liver transplantation at 5 months after surgery due to poor response to hormone pulse therapy and chronic rejection reaction. Ten patients had varying degrees of improvement in positive Kayser-Fleischer ring, and three patients achieved varying degrees of improvement in severe neuropsychiatric symptoms and had a basically normal neuropsychiatric state at half a year to one year after surgery. One patient died in the perioperative period, and the other 14 patients had a significant improvement in liver function at 1 month after surgery, and the level of ceruloplasmin gradually increased to a normal level.ConclusionOrthotopic liver transplantation can effectively improve copper metabolism, liver function, and neuropsychiatric symptoms in HLD patients and increase their quality of life and long-term survival rates.

hepatolenticular degeneration； liver transplantation； treatment outcome

R742.4； R617

A

1001-5256(2017)10-1977-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.026

2017-04-24；

2017-06-06。

国家自然科学基金面上项目(31370896)

毛家玺(1990- )，男，医师，主要从事肝脏外科及肝移植相关领域的临床研究;邹游(1982-),男，主治医师，主要从事肝脏外科及肝移植相关领域的临床研究。二者对本文贡献相同，同为第一作者。

郭闻渊，电子信箱： guowenyuan@smmu.edu.cn。

引证本文：MAO JX, ZOU Y, GUO WY. Clinical effect of liver transplantation in the treatment of hepatolenticular degeneration[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1977-1980. (in Chinese)

毛家玺， 邹游， 郭闻渊. 肝移植治疗肝豆状核变性的效果观察[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1977-1980.

(本文编辑：朱 晶)