基于机器学习的COX抑制剂预测模型研究

聂长森，白 勇，柳贤德

(1.海南大学 信息科学技术学院，海南 海口 570228；2.海南大学 农学院，海南 海口 570228)

基于机器学习的COX抑制剂预测模型研究

聂长森1，白 勇1，柳贤德2

(1.海南大学 信息科学技术学院，海南 海口 570228；2.海南大学 农学院，海南 海口 570228)

针对目前COX(环氧合酶)抑制剂较少且抑制效果差的问题，以及传统的化学实验筛选COX抑制剂分子的方法中成本高且效率低的问题，基于机器学习算法，提出并建立了一种COX抑制剂的预测模型。该模型可高效且准确地找到COX抑制剂，通过大量搜集文献中的数据建立数据集，使用Mold2软件计算化合物分子描述符，利用自组织特征映射神经网络(SOM)划分训练集和测试集，应用随机森林(RF)和支持向量机(SVM)等机器学习算法分别建立了COX抑制剂预测模型。实验对比发现，SOM结合RF算法较传统化学实验方法具有更好的预测精度，且预测效率也有大幅提升。实验研究表明，基于自组织神经网络和随机森立的机器学习方法建立的COX抑制剂预测模型，具有很好的分类预测效果，可以为COX抑制剂的分析与预测提供有力的研究工具。

COX抑制剂；机器学习方法；自组织特征神经网络；随机森林；支持向量机

0 引 言

如何高效地筛选具有高活性的COX抑制剂对于探索人体炎症的治疗具有非常重要的意义。环氧合酶是体内花生四烯酸代谢过程中最主要的限速酶，存在两种亚型：原生型(COX-1)和诱导型(COX-2)[1-3]。COX-1存在于血管、肾脏和胃，具有生理保护作用，如维持胃肠道黏膜的完整性，调节肾血流量和血小板功能；COX-2是一种诱导酶，在组织损伤、炎症时，细胞因子和其他炎性介质诱导激活炎症部位COX-2，由此产生PGG2/PGH2，从而出现炎症反应。人类对环氧合酶抑制剂的研究一直是药物研究的热点，自1999年第一代特异性COX-2抑制剂，即昔布类药物—塞来昔布和罗非昔布先后在国外和国内上市以来，专家学者们对COX抑制剂的研究从未停止。现已证明，COX-1不仅参与炎症并且有加重炎症的作用，而COX-2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用。那么如何寻找一种COX抑制剂，对COX-1和COX-2都具有抑制作用，科学家们对此进行了大量研究。基本思想是基于分子描述符和机器学习算法，对前人实验的数据进行分析，利用计算机高效提取COX抑制剂的特征，建立COX抑制剂的预测模型，并利用现有的COX抑制剂进行验证。

设计一个高效的COX抑制剂预测模型的任务非常艰巨，虽然近年来科学家们对COX抑制剂的研究较多，但是已知的抑制剂化合物非常有限，所采用的化合物来源于文献搜集，一共54个，对COX-1和COX-2具有有效的抑制作用。由于COX抑制剂的数据库非常有限，给预测模型的建立带来了很大的挑战，但是机器学习算法凭借其优良的数据筛选特性，一直以来在化和物结构预测、药代动力学、药效动力学等方面均有非常好的效果。为此，在实验中分别建立了随机森林模型和支持向量机的COX抑制剂预测模型，并将自组织神经网络(SOM)[4-8]分别与这两种算法相结合，建立了四种预测模型，并进行了对比验证。

1 材料与方法

分别采用SOM结合随机森林(RF)及支持向量机(SVM)等机器学习算法建立了COX抑制剂的分析和预测模型。采用的实验数据来源于文献检索的COX抑制剂，利用ChemBioDraw软件绘制得到其二维(2D)结构，然后使用化合物分子格式转换软件openbabel将分子结构转换为sdf格式进行保存，使用著名的Mold2软件进行分子描述符的计算[9-13]。化合物量化处理后，利用SOM进行训练集和测试集的划分，然后使用随机森林算法对训练集进行学习，对测试集进行预测分析，通过与SVM算法的预测结果对比后发现，SOM结合RF算法的预测正确率较高。

1.1分子描述符

采用国家毒理学研究中心(NCTR)设计的Mold2软件进行分子描述符的计算。每个化合物的分子描述符有777个数据，分别代表化合物的不同结构和属性，由于许多文献和书籍中都有详细的描述[14]，故只做简单介绍。化合物的分子描述符可以分为经验描述符和理论描述符。

经验描述符来源于物质的实验数据，如溶点、沸点等，因此有其自身的缺点，例如当化合物缺少相应的实验值时，则不能进行QSAR研究。为确保实验的有效性和预测的正确率，不采用经验描述符。

1.2数据集

采用的数据集为54个COX抑制剂，全部从文献中搜集，并且来源于同一个实验室。这些抑制剂的IC50值范围从小于0.05 μM到大于50 μM。因为这是对化合物进行分类预测，所以根据IC50值将所有抑制剂划分为两类：8个高活性类(IC50值低于1 μM)和46个低活性类(IC50值高于1 μM)。图1列出了两个代表性COX抑制剂的母本结构。

图1 代表性COX抑制剂母本结构

1.3训练集和测试集的划分

利用计算机进行化合物的特征提取，并进行药性预测，一个重要任务是要进行训练集和测试集的划分。训练集作为输入，由随机森林等智能算法进行特征提取[15]，并建立训练模型。测试集利用建立好的模型进行预测，也就是进行特征匹配，以期得到好的预测效果。测试集是检验训练模型预测结果与实验结果是否一致的重要一步。所以训练集和测试集的划分是否合理，直接决定实验结果的有效性。

训练集和测试集的划分方法主要有以下几种：

(1)随机划分方法。

该方法是最简单、最易实现也是使用最多的一种训练集和测试集的划分方法。在实现该算法时，只需利用编程语言中的随机函数进行分类即可，但值得注意的是，由于训练集和测试集的划分，对实验结果至关重要。使用该方法一般需要对训练集和测试集进行多次划分，然后取平均结果作为划分模型。

基于现实调查的数据分析，我们对中小学师生的创新现状进行调查，准确把握实验起点。1998年9月，选取重庆42中、53中、沙坪坝区实验一小起始年级班进行实验前测。2001年，对重庆、新疆、广东及我国香港地区的实验学校进行大样本调查，收到有效问卷47 548份，分析数据近1 000万条，写出了报告，得到了专家的认可。

(2)主成分分析(PCA)划分方法。

主成分分析是用于数值分类研究的一种重要方法，目前的应用也较为广泛。其基本思想是实现多维问题低维化，用二维或者三维欧氏空间的直观散点图来刻划类群或作其他分析。但是实验最重要的是根据化合物的分子描述符提取特征，并根据数据分布，使训练集和测试集具有最相似的分布，以达到预期效果，所以对目前的实验并不十分合适。

(3)SOM划分方法[16]。

该网络是一个由全连接的神经元阵列组成的无教师、自组织、自学习网络。该网络空间中不同区域的神经元具有各自不同的分工，可以根据输入空间中的输入向量进行学习和分类。SOM神经网络是一种发展较为成熟，经过实验验证的人工智能算法，对训练集和测试集的划分取得了非常好的效果。

1.4机器学习方法

采用了两种最新的机器学习算法—RF[17-22]和SVM[23-24]，通过RF和SVM方法将COX抑制剂的预测转化为一个二元的分类问题，即通过训练集训练后预测一种化合物是COX抑制剂或者不是COX抑制剂。对于RF和SVM算法的具体实现原理，这里不做详述，只对其思想做简单介绍。

RF是一种决策树自然生长且很多个决策树预测器组合在一起的分类方法[25]。每棵决策树依赖于对输入向量进行随机独立抽样所获得的数值，且森林中的所有决策树都具有相同的分布。每棵树都不受干涉地自然生长到最大规模，然后对一个新的数据点给出自己的预测。也就是说，这颗树投票决定这一新数据点的类别。当大量的决策树生成以后，整个森林就选择最多数的投票结果作为对这个数据点类别的判定。

SVM是一种基于统计学习理论中结构风险最小化(SRM)原则的方法[26],而统计学习理论是一种著名的与核函数相关的机器学习方法。SVM方法通过使用核函数,把输入变量投射到高维特征空间,然后从输入向量中选择一个所谓支持向量的小的子集。在变换后的空间中,通过最大间隔的原则构建一个最优化的分类超平面,从而把这些输入向量分成了两种不同的类别。

1.5特征选择方法与模型建立

采用SOM、RF、SVM三种算法建立模型。其中自组织特征映射神经网络是一种发展比较成熟的特征分类算法，主要作为训练集和测试集的划分模型。因为训练集和测试集划分的主要目的就是确保训练集的点占据整个数据集空间,测试集的点接近训练集的点。使用SOM神经网络的方法对于独立预测集进行选择,这种方法是基于化合物的化学空间来选择测试集分子。使用3×3的SOM神经网络,把所有化合物映射到9个位置。相似的对象映射到相似的位置。在这个网络中按照训练集和测试集3∶2的比例进行选择。训练集用来建立分类模型,而测试集用来评估模型的预测能力。其中,训练集包含33个分子(29个低活性,4个高活性),测试集包含21个分子(17个低活性,4个高活性)。然后分别建立随机森林和支持向量机模型进行训练和测试，并对两个模型的预测结果进行对比。

2 实验结果与分析

2.1模型的预测性能

对COX抑制剂进行预测，根据划分的训练集进行训练，测试集的数据根据预测结果与实际化合物的活性是否相同，来对预测的正确率进行判断。将预测正确率记为P，测试集高活性化合物数量为M，低活性化合物数量为N，预测正确的高活性化合物数量为m，预测正确的低活性化合物数量为n。则总预测正确率为：

(1)

对高活性化合物的预测正确率为：

(2)

对低活性化合物的预测正确率为：

(3)

分别采用四种方法进行预测，正确率如表1所示。

表1 四种预测模型正确率

2.2模型的分析

通过表1发现，训练集和测试集的划分方法，对实验结果有着至关重要的作用。运用随机划分的方法，明显出现了预测结果不稳定的现象，这主要是由于每次随机划分的训练集和测试集不能各自完整地代表整个数据集的特征，并且每次实验受划分的高活性化合物和低活性化合物的数量影响较大，导致结果非常不稳定，预测正确率波动较大。而采用自组织特征映射神经网络方法划分训练集和测试集，实验结果比较稳定，而且SOM结合RF算法[27-29]的整体预测正确率在80.9%左右，SOM结合SVM算法的正确率稳定在85.7%左右。

可以发现，虽然SOM结合SVM算法的整体预测正确率较高[30-34]，但是对于高活性化合物的预测正确率却相当低，所以对于今后的研究帮助不是很大。SOM结合RF算法的预测正确率相对比较理想。

2.3模型的验证

通过文献调研查询了15个COX抑制剂药物，对研究建立的COX抑制剂预测模型进行验证。首先使用ChemBioDraw软件绘制这15个药物的二维结构，然后使用openbabel软件进行格式转换，并使用Mold2软件计算分子描述符。将这15个化合物的分子描述符输入研究建立的基于SOM和随机森林算法的预测模型进行预测，预测结果如表2所示。其中，预测结果‘1’表示该药物为高活性，预测结果‘2’表示该药物为低活性。

表2 COX抑制剂药物预测结果

由预测结果可知，该模型将这15个化合物预测为高活性COX抑制剂，由于这些药物已经上市并投入使用，多数是COX的高活性抑制剂。预测结果表明有73.3%的药物为高活性，符合实际情况，表明该研究在COX抑制剂的预测方面具有重要的现实意义。

3 结束语

将分子描述符和机器学习方法应用于COX抑制剂，提出并建立了COX抑制剂的分类和预测模型。研究结果表明，相对于SOM结合SVM算法、随机划分训练集结合RF算法、随机划分训练集结合SVM算法，SOM结合RF的机器学习算法预测准确率高且效果好，同时还可节省大量时间和资源成本。

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StudyonCOXInhibitorPredictionModelBasedonMachineLearning

NIE Chang-sen1，BAI Yong1，LIU Xian-de2

(1.College of Information Science & Technology,Hainan University,Haikou 570228,China；2.College of Agriculture,Hainan University,Haikou 570228,China)

In allusion of the lack in COX (Cyclooxygenase) inhibitor and its poor inhibition effect,moreover for the reason that the traditional COX inhibitor screening must be performed through chemical experiment in high cost and low efficiency,a forecast model of COX inhibitors based on machine learning algorithm is proposed and established.It can find COX inhibitor efficiently and accurately.In the establishing process the data set with huge collection of data in the literature has been built up and then the molecular descriptors with the software of Mold2 has been calculated and divided into training set and testing set with the method of SOM.However,two ML methods,Support Vector Machine (SVM) and Random Forest (RF),are employed to develop a prediction method for searching inhibitors and non-inhibitors of COX from the literature.The verification experiments show that the algorithm of SOM and RF has a better prediction accuracy,which also has a higher efficiency compared with the traditional chemical methods.The results of investigation demonstrate that the COX inhibitor prediction models based on SOM and RF has a good classification prediction effect and provides powerful instrument for analysis and prediction of COX inhibitor.

COX inhibitors;machine learning;SOM;random forests;support vector machines

TP301

A

1673-629X(2017)10-0074-04

2016-11-22

2017-03-13 < class="emphasis_bold">网络出版时间

时间：2017-07-19

国家自然科学基金资助项目(31660733);海南省应用技术研发与示范推广专项(ZDXM2015065)；海南省社会发展科技专项(SF201421)

聂长森(1994-)，男，硕士研究生，研究方向为移动通信与智能信息处理；白 勇，教授，博士，研究方向为移动通信与智能信息处理；柳贤德，副教授，博士，通讯作者，研究方向为兽医公共卫生学。

http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1450.TP.20170719.1113.082.html

10.3969/j.issn.1673-629X.2017.10.016