糖尿病并发症的靶点治疗进展

张潇雨

摘要：糖尿病是目前比较多发的一类慢性疾病，其多数是由于患者体内胰岛素分泌缺陷或者胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的疾病。对于病程时间过长、身体抵抗能力差的糖尿病患者来说，其很有可能会伴有其他的并发症发生，比如糖尿病肾病、糖尿病神经病变等慢性并发症。临床上对糖尿病并发症病发机制尚没有统一定论，只能推测其可能与氧化应激、蛋白质非酶糖基化等因素有关，以此还提出了关于糖尿病并发症的靶点治疗。基于此，本文对近些年来关于糖尿病并发症靶点治疗的研究进展进行了综述。

关键词：糖尿病并发症；靶点治疗；研究进展

相关数据表明，近些年来，我国糖尿病患者的数量有不断上升的趋势，且其中有绝大多数患者为2型糖尿病。一般来说，2型糖尿病患者指的是以慢性高血压为特征的代谢紊乱，其在长期不治或者治疗不当后极有可能会导致患者发生其他的并发症，对患者的生命安全将有极大的威胁[1]。这使得对糖尿病并发症患者的靶点治疗研究变得迫在眉睫。

1.氧化应激

氧化应激，即人体体内氧化与抗氧化作用发生失衡，倾向于氧化，而使得中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，最终产生大量氧化中间产物的过程。一般来说，氧化应激被认为是导致人体衰老和疾病的主要因素之一。有研究表明，糖尿病并发症的发生机制与氧化应激有很大的关系，在NADPH氧化酶、线粒体电子传递链等因素的刺激下，高糖会产生活性氧[2]。因此，这些酶可作为是治疗糖尿病并发症的靶点。

1.1NADPH氧化酶

NADPH氧化酶，作为活性氧产生的关键性因素，在发生催化反应后会产生毒性物质，对人体有重大的损害影响。就目前来说，对NADPH氧化酶的抑制方法主要为4-羟基-3-甲氧基苯乙酮，其可以在人体血管中充当是抗氧化剂，有减小氧化应激、抑制NADPH氧化酶催化的作用。

1.2線粒体电子传递链

线粒体作为细胞有氧化呼吸的重要场所，可以启动化学氧化的过程，且可能会产生大量的活性氧。对糖尿病患者来说，由于其体内存在的过多葡萄糖会通过线粒体进行氧化代谢，而使得线粒体膜电位在不断升高的过程中产生大量的活性氧，以此进一步加深患者的身体损伤。目前的研究渐渐证实，在一些诸如维生素E、过氧化酶类似物等天然抗氧化剂下，可以对线粒体进行有效保护而不受氧化反应的损伤。然而，鉴于天然抗氧化剂对线粒体的保护作用十分有限，因此研发以线粒体为靶点的抗氧化药物作为糖尿病并发症控制的手段，具有一定的现实性意义。

2.蛋白质非酶糖基化

蛋白质非酶糖基化作为一项复杂的非酶促反应，在过程中会产生Amadori糖化产物、AGES、二羰基化合物等产物。

2.1Amadori糖化产物

有研究表明，Amadori糖化产物与糖尿病患者的内皮以及血管功能有着非常紧密的关系。比如，糖尿病患者的肾小球Amadori白蛋白的染色程度就与患者身体组织损伤程度有很大的关系。还有研究表明，Amadori糖化产物可能还与糖尿病患者的视网膜病变有直接关系。目前已有研究显示，将Amadori糖化产物作为靶点治疗糖尿病并发症疾病的化合物有EXO-226、GLY-230，其可以在修改或者抑制Amadori白蛋白的过程中，使患者的肾小球蛋白得以恢复[3]。

2.2AGES产物

AGES既可以在改变基质-基质、基质-细胞、细胞-细胞的作用关系上破坏血管壁与基底膜结构的完整、又可以在增加活性氧和抗击氧化防御功能下使糖尿病氧化应激上升。此外，由于AGES与NO可以发生直接性的作用，且NO又具备着扩张血管的作用，而最终会使得糖尿病患者的微血管会发生闭塞。目前来说，氨基胍是直接可以用于抑制AGES产物的方法。另外，临床上也已经研究出了诸如ALT-711化合物作为是AGES抑制药，其可以有效将AGES的合成减小，进而减小对人体的损伤。

2.3二羰基化合物

二羰基化合物，作为一种高反应性的糖基化因子，具有诱导肝素结合的表皮生长因子、诱导细胞凋亡以及诱导氧化应激等细胞毒性，是目前糖尿病患者发生并发症的重要原因之一。氨基胍、苯磷硫胺等药物是目前临床上较为常用的抑制二羰基化合物生成的药物。然而近些年来，渐渐发现了此类药物在抑制二羰基化合物过程中，同样带着毒副作用、且制药成本较高。因此，以二羰基化合物作为靶点的治疗糖尿病并发症药物研究，需要进一步的探索和改进。

3 蛋白激酶C

蛋白激酶C属于G蛋白偶联受体效应物，在非活动状态下，处于水溶性状态，是游离在患者体内的，在激活之后，会转化为膜结合酶，该种酶能够有效激活靶酶，调控生化反应，还可以对细胞核转录因子产生作用，其调控基因与细胞的分化、生长因素有关。

3.1 DAG-PKG通路

研究显示，二酰甘油（DAG）会参与到PKC的活性调节过程中，可以有效提高PKG与磷脂、Ca2+的亲和力，研究显示，在糖尿病患者体内，很多因素会导致DAG增加，DAG的合成，可以有效激活DAG-PKC通路，在通路被激活之后，底物会出现磷酸化，参与到蛋白质合成、细胞因子活性、基因表达活动中，加速并发症的发生与发展。临床试验显示，糖尿病激活PKC亚型在糖尿病并发症，尤其是视网膜病变活动中，起了重要的影响，特别是PKC βII在其中的影响尤为显著。

3.2 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子属于糖蛋白的一种类型，实验显示，在糖尿病患者体内，血管内皮生长因子含量高于正常人，血管内皮生长因子在伤口的愈合过程中起着重要作用。如果过量分泌，会影响毛细血管通透性，加深患者视网膜病变的严重性，导致新生血管光凝程度下降，目前临床上应用眼内注射血管内皮生长因子抑制剂有针对性的治疗一种方法，避免对全身的不利影响。3 种药物目前在临床的设置进行了研究：加他尼钠（Pegaptanib），ranizumab和安维汀（Bevacizumab）。

4.结语

综上所述，糖尿病并发症的发生是目前临床上比较常见的问题，对于进一步有效治疗患者来说，有不利影响。在近些年来不断的研究下发现，糖尿病并发症的发生与氧化应激、蛋白质非酶糖基化等因素有很大的关系。本文基于氧化应激、蛋白质非酶糖基化这两点，对现阶段有关糖尿病并发症的靶点治疗研究进展做了总结，希望能启发更多相关行业人士的思考探索，为今后临床上糖尿病并发症患者的治疗提供帮助。

参考文献：

[1]王小伶，周东海，王小强，王海燕，李明，邵佳军.中西医结合治疗糖尿病慢性并发症524例临床研究[J].北方药学，2012（07）.

[2]崔丽金，徐国兴，陈瑞庆.糖尿病性白内障发病机制的研究进展[J].国际眼科杂志，2012，（02）.

[3]郑玲，刘秋爽，金晶，叶新，唐晓宇，张良栓.糖尿病并发症治疗靶点的研究进展[J].海峡药学，2014（01）.

[4]孟庆元，林炜栋，陈向芳. AGE-RAGE系统与糖尿病足综合征的发病机制及治疗进展[J]. 药学服务与研究. 2009（02）

[5] 吴文卓. 中医滋肾固精凉血法治疗早期糖尿病肾病患者的临床疗效[J]. 中国药物经济学. 2017（07）