血清维生素D与2型糖尿病视网膜病变关系的研究

(上海市闵行区疾病预防控制中心 上海 201101)

血清维生素D与2型糖尿病视网膜病变关系的研究

李俊严玉洁姚保栋王伟杰张颖华方红△

(上海市闵行区疾病预防控制中心 上海201101)

目的探讨2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)与血清维生素D的关系。方法选取2012年2月至2014年12月期间同时被纳入上海市闵行区疾病预防控制中心生物样本库和糖尿病管理系统的2型糖尿病患者310例,根据眼底检查分为DR组(n=105例)和正常眼底(non diabetic retinopathy,NDR)组(n=205例),收集患者的基本信息、疾病史和检验信息,并检测各组血清中的25-羟基维生素D [25(OH)D]水平。结果单因素分析结果显示,与NDR组比较,DR组的25(OH)D水平降低(t=3.465,P<0.001),25(OH)D缺乏率增高(χ2=5.313,P=0.021),但是25(OH)D不足率差异无统计学意义(χ2=0.990,P=0.320)。二元Logistic回归分析结果表明,在校正一系列变量(基本特征、疾病史、空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯和尿酸)后,25(OH)D水平与T2DM患者并发DR呈负相关(OR=0.954,95% CI:0.926～0.983,P=0.002),25(OH)D缺乏的T2DM患者DR发病风险是25(OH)D不缺乏者的2.17倍(OR=2.171,95% CI:1.047～4.500,P=0.037)。结论血清25(OH)D水平与DR的发生呈负相关,25(OH)D缺乏可能与T2DM患者DR的发生有关。

2型糖尿病; 糖尿病视网膜病变; 维生素D

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,按眼底病变分为非增殖型和增殖型两类,前者表现为视网膜内的微血管瘤、出血、渗出、视网膜动脉和静脉病变;后者的标志是新生血管的出现[1]。DR是成人重要的致盲原因,不仅威胁到糖尿病患者的生活质量,也给医疗带来更沉重的经济负担[2]。维生素D是一组内分泌激素,依次在肝脏和肾脏内进行羟化,成为其活性形式1,25-二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3],进而发挥其生物作用。它不仅能维持骨健康,还能通过抑制炎性反应、抑制自身免疫反应、促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性等多种机制对糖尿病的发病及血糖的控制发挥重要作用[3-4],而糖尿病患者的长期慢性高血糖正是DR的发病基础。

生长因子和细胞因子等多种因素相互作用引起血-视网膜屏障破坏和视网膜新生血管形成在DR的发生和发展中起关键作用。动物实验结果表明糖尿病大鼠模型视网膜中血管内皮生长因子、转化生长因子表达增多,但是补充1,25(OH)2D3后可减弱这种变化[5]。维生素D还能抑制缺血性视网膜病变小鼠的内皮细胞增殖与视网膜血管新生[6]。美国一项基于第三次国家健康与营养调查(The Third National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)的研究发现,DR严重程度与血清25-羟基维生素D[25(OH)D]缺乏率呈正相关,但是与25(OH)D浓度无相关[7]。国内一项临床流行病学调查发现重度DR组与非重度DR组及无DR组比较,前者的25(OH)D水平更低且缺乏率更高[8]。

目前,国内关于DR与维生素D的关系研究多集中在临床病例[8-10],社区管理患者的相关研究较少。本研究利用上海市闵行区疾病预防控制中心的生物样本库、糖尿病管理系统和居民电子健康档案(electronic health record,EHR)平台,探讨我区在管糖尿病患者DR与血清维生素D水平的关系,从而为DR患者早期筛查和危险因素干预提供一定的理论依据。

资 料 和 方 法

研究对象选取2012年2月至2014年12月期间同时被纳入上海市闵行区疾病预防控制中心生物样本库和糖尿病管理系统,并参与同期闵行区60岁及以上老年人体检眼底检查的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者310例,其中男性136例,女性174例,年龄60～71岁,平均(65.59±8.06)岁。所有研究对象均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准[11]。排除糖尿病急性并发症患者、其他原因引起的视网膜病变者和近6个月内服用维生素D及钙制剂者。

资料收集与血清维生素D测定从闵行区糖尿病管理系统和居民电子健康档案中收集患者血清采集同年的基本信息、病史和检验信息。基本信息涵盖性别、出生年月、临床确诊时间、体质指数(body mass index,BMI)、腰臀围比(waist-hip ratio,WHR)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)和舒张压(diastolic blood pressure,DBP)。病史包括糖尿病家族史、高血压患病情况和心脑血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases,CCVD)患病情况。检验信息包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿微量白蛋白(urine microalbumin,MAU)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio,UACR)、尿素、肌酐(creatinine,Cr)和尿酸(uric acid,UA)。

闵行区生物样本库血清样本分2批采集,时间分别为2012年2～10月和2014年4～12月,采集后冻存于闵行区疾病预防控制中心生物样本库-80 ℃冰箱,待维生素D检测时将血清取出。采用电化学发光法(西门子医学诊断产品有限公司)测定25(OH)D。维生素D缺乏(vitamin D deficiency,VDD):血清25(OH)D水平低于20 ng/mL;维生素D不足(vitamin D insufficiency,VDI):血清25(OH)D水平为20～30 ng/mL。

分组与伦理采用免散瞳数码眼底成像方法对研究对象进行眼底检查。患者先在暗室内(不能阅读报纸)休息5 min以达到视觉适应,然后由眼科医师使用Canon EOS 40D免散瞳数码眼底照相机获得45°后极部视网膜彩色图像,每只眼睛拍摄1张照片。照片以1024×768的像素保存于电脑,之后由眼科医师按照2002年糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准[12]阅片诊断。本研究经闵行区疾病预防控制中心伦理委员会批准,研究对象均知情同意。

结果

调查对象基本信息本研究共纳入310名对象,其中DR组105例,NDR组205例。NDR组男性87人、女性118人,DR组男性49人、女性56人,两组间的性别差异无统计学意义(P>0.05);NDR组与DR组的平均年龄分别为(63.87±7.33)岁和(68.96±8.40)岁,差异有统计学意义(t=-5.269,P<0.001)。与NDR组比较,DR组的CCVD患病率升高(χ2=12.548,P<0.001)、T2DM病程延长(t=-5.300,P<0.001)、BMI降低(t=2.525,P=0.012)、FPG水平增高(Z=-2.794,P=0.005)、PBG水平增高(t=-2.967,P=0.003)。NDR组的TG(t=2.337,P=0.020)和UA水平(t=2.077,P=0.039)高于DR组。DR组和NDR组糖尿病家族史、高血压患病率、T2DM发病年龄、WHR、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C、MAU、UACR、尿素和Cr水平差异均无统计学意义(P>0.05),结果见表1。

DR组与NDR组血清维生素D比较NDR组平均25(OH)D水平为(32.93±11.95)ng/mL,DR组为(28.31±9.22)ng/mL,差异有统计学意义(t=3.465,P<0.001),调整年龄、糖尿病病程和FPG后,DR组的25(OH)D 水平[(28.10±16.40)ng/mL]仍低于NDR组[(33.04±8.20)ng/mL],差异有统计学意义(F=17.704,P=0.001)。分别调整年龄、糖尿病病程和FPG后,DR组的25(OH)D缺乏率均高于NDR组,差异有统计学意义(χ2=4.941,P=0.026;χ2=5.835,P=0.016;χ2=5.017,P=0.025),两组的25(OH)D不足率差异无统计学意义(P>0.05),结果见表2。

DR和血清维生素D关系的二元Logistic回归分析Logistic回归分析(表3)提示25(OH)D水平与T2DM患者并发DR呈负相关(OR=0.959,95% CI:0.936～0.983,P=0.001),25(OH)D缺乏的T2DM患者的DR发病风险是25(OH)D不缺乏者的2.04倍(OR=2.040,95%CI:1.104～3.768,P=0.023)。模型2在模型1的基础上,校正了基本特征(性别,年龄,BMI,WHR,SBP和DBP)后,差异仍有统计学意义[25(OH)D水平:OR=0.953,95% CI:0.927～0.978,P<0.001;25(OH)D缺乏:OR=2.254,95% CI:1.149～4.421,P=0.018]。模型3在模型2的基础上进一步校正了疾病史(发病年龄,病程,高血压,CCVD,糖尿病家族史)和单因素分析中有意义的检验指标(FPG,PBG,TG和UA),25(OH)D水平、25(OH)D缺乏与DR的相关性仍有统计学意义[25(OH)D水平:OR=0.954,95%CI:0.926～0.983,P=0.002;25(OH)D缺乏:OR=2.171,95%CI:1.047～4.500,P=0.037]。

表1调查对象基本信息
Tab1Baselinecharacteristicsofthesubjects

VariablesNDRgroupDRgroupχ2/t/ZPDemographicalinformation Case(n)205105-- Gender(M/F)87/11849/560．5040．478 Age(y)63．87±7．3368．96±8．40-5．269<0．001 BMI(kg/m2)24．15±3．0323．26±2．732．5250．012 WHR0．89(0．87-0．91)0．90(0．88-0．91)-0．7070．480 SBP(mmHg)130．00(127．00-132．00)130．00(128．00-133．00)-1．4990．134 DBP(mmHg)79．50(77．27-80．55)80．00(76．75-81．25)-1．2590．208Medicalhistory OnsetAge(y)55．44±8．4455．85±10．30-0．3590．720 Duration(y)8．54±6．3713．29±7．97-5．300<0．001 Hypertension158(77．07)84(80．00)0．3470．556 CCVD5(2．44)13(12．38)12．548<0．001 Diabeticfamilyhistory48(23．41)23(21．90)0．1110．946Laboratoryessays FPG(mmol/L)6．76(6．46-7．05)7．00(6．37-7．84)-2．7940．005 PBG(mmol/L)7．88±1．278．42±1．67-2．9670．003 TC(mmol/L)4．99±0．924．93±0．990．4790．632 TG(mmol/L)1．89±1．011．61±1．012．3370．020 HDL⁃C(mmol/L)1．20±0．231．22±0．26-0．4120．681 LDL⁃C(mmol/L)2．93±0．572．96±0．690．4080．683 MAU(mg/L)15．00(7．00-32．75)19．50(7．00-48．00)-1．8060．071 UACR(mg/g)14．90(5．61-31．34)18．90(7．40-48．20)-1．5670．117 Urea(mmol/L)5．23±1．075．43±1．66-1．1290．261 Cr(mmol/L)59．32±12．5564．19±26．96-1．7550．082 UA(μmol/L)329．85±65．64313．51±65．472．0770．039

表2 DR组与NDR组的维生素D状态比较Tab 2 Comparison of vitamin D status between NDR group and DR group

讨论

糖尿病是一种代谢紊乱性疾病,DR是糖尿病微血管并发症之一,其发展与糖尿病患者的高血糖程度有关。高血糖会增加白细胞对微血管上皮细胞的黏附,造成细胞损伤、血液流变学变化并最终导致视网膜破坏[13-14]。目前,关于DR的发病机制存在许多假说,如细胞因子作用、多元醇途径的激活、蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化应激及炎性反应等[15]。

表3 DR和血清维生素D关系的二元Logistic回归分析Tab 3 Binary Logistic regression analyses for association between DR and serum vitamin D

Model 1:No adjustment; Model 2:Adjusted for gender,age,BMI,WHR,SBP and DBP; Model 3:Adjusted factors in model 2 and onset age,duration,hypertension,CCVD,diabetic family history,FPG,PBG,TG and UA.

本研究利用我区的糖尿病管理系统、EHR和生物样本库的相关数据,对社区在管糖尿病患者的DR与血清维生素D之间的关系进行探讨,发现DR组的血清25(OH)D水平较NDR组低,血清25(OH)D缺乏率比NDR组高,25(OH)D水平与DR呈负相关,25(OH)D缺乏是T2DM患者并发DR的危险因素。

维生素D可能通过调节氧化应激从而在DR的发生发展中发挥作用,研究表明[16],1,25(OH)2D3可直接抑制白介素-2、干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子,从而抑制免疫细胞的作用。维生素D还可通过抑制促炎性反应因子和其他毒性物质下调促炎性反应状态,减轻糖基化终末产物的损坏效应[17-18]。另外,动物实验表明高血清1,25(OH)2D3水平与减少视网膜新生血管有关[19-20]。

本研究通过分析发现,与NDR组相比,DR组的血清25(OH)D水平更低,在校正可能的混杂因素后,Logistic回归结果提示25(OH)D水平与T2DM并发DR呈负相关;DR组的25(OH)D缺乏率比NDR组高,但是两组间25(OH)D不足率的差异无统计学意义,这说明DR组和NDR组 25(OH)D水平的差异主要集中在低于20 ng/mL的范围内,20～30 ng/mL范围内的差异不显著。多因素分析表明25(OH)D缺乏者发生DR的危险性是不缺乏者的2.04～2.25倍。上述结果与He等[8]的研究结果一致,即DR组维生素D缺乏率高于NDR组,25(OH)D浓度与DR患病呈负相关。国内外其他研究[9-10,21]也有类似观点,即DR越严重,血清1,25(OH)2D3浓度越低;血清25(OH)D水平与DR严重程度呈负相关[22]。但也有一些研究结果表明糖尿病患者DR组与NDR组比较,血清维生素D水平差异并无统计学意义[23-24]。

综上所述,本研究阐述了T2DM患者DR发生与血清维生素D的关系,25(OH)D水平与DR的发生呈负相关,25(OH)D缺乏会增加T2DM患者并发DR的风险,建议25(OH)D缺乏者定期进行眼底检查,尽早发现可能的视网膜病变。本研究存在一定的不足,例如纳入的研究对象偏老龄化,代表性有一定局限;样本量较小;属于现况研究,无法判定DR发生之前血清维生素D水平。因此仅能为DR与维生素D之间的关系研究提供线索。

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TherelationshipbetweenserumvitaminDanddiabeticretinopathyinpatientswithtype2diabetesmellitus

LI Jun,YANYu-jie,YAOBao-dong,WANGWei-jie,ZHANGYing-hua,FANGHong△

(CenterforDiseaseControlandPreventionofMinhangDistrict,Shanghai201101,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between diabetic retinopathy(DR) and serum vitamin D in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA total of 310 patients with T2DM both managed in the bio-bank and the diabetes management system of Center for Disease Control and Prevention of Minhang District during Feb.,2012 to Dec.,2014 were selected.Then 205 patients were divided into non diabetic retinopathy group (NDR) and 105 patients into DR group according to the fundus examinations.The patients’ demographical information,medical history and laboratory essays were collected,serum 25(OH)D levels were detected.ResultsSingle factor analysis indicated that,compared with NDR group,25(OH)D level of DR group decreased(t=3.465,P<0.001),prevalence of 25(OH)D deficiency rose (χ2=5.313,P=0.021),however,prevalence of 25(OH)D insufficiency showed no statistical significance (χ2=0.990,P=0.320).Binary Logistic regression analyses showed the inverse correlation between 25(OH)D level and DR (OR=0.954,95%

CI:0.926-0.983,P=0.002),in addition,the risk for DR in T2DM patients who were deficient in 25(OH)D was 2.17 times than those who were not (OR=2.171,95% CI:1.047-4.500,P=0.037),after adjusting for a number of variables (demographics,medical history,fasting plasma glucose,postprandial blood glucose,triglyceride and uric acid).ConclusionsSerum 25(OH)D level was negatively related with DR in patients with T2DM.25(OH)D deficiency might be relevant to the risk of type 2 diabetic retinopathy.

type 2 diabetes mellitus; diabetic retinopathy; vitamin D

R587.1,R774.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.05.005

2017-04-03;编辑:王蔚)

上海市闵行区自然科学研究课题(2015MHZ020);上海市研究生教育创新计划;上海市公共卫生与预防医学Ⅰ类高峰学科建设计划

△Corresponding author E-mail:mhcdcfangh@126.com

*ThisworkwassupportedbytheNaturalScienceFoundationofMinhangDistrict,Shanghai(2015MHZ020),ShanghaiInnovationPlanforGraduateEducationandShanghaiDeciplinaryTypeⅠClimaxDevelopmentPlanforPublicHealthandPreventiveMedicine.