生脉饮研究现状及其制剂开发中的问题分析

林美斯,，陈哲杰，罗 林，游 宇*，傅超美，章津铭,2，林彦君，谢恬

·综述进展·

生脉饮研究现状及其制剂开发中的问题分析

林美斯1,，陈哲杰1，罗 林1，游 宇1*，傅超美1，章津铭1,2，林彦君1，谢恬3

生脉饮源于《医学启源》，为中医益心复脉之经方，乃中医危重急症的常用药。本文收集整理了近20年来有关生脉制剂的文献报道，对其物质基础、药理作用进行系统梳理，分析生脉制剂中不同剂型处方组成、配比差异及提取工艺对其功效的影响，以探究生脉饮及其成药制剂各关键环节的核心问题所在，为深化生脉饮基础研究，加快其“现代化”进程提供参考。

生脉饮；研究现状；中药现代化；核心问题

生脉饮又名生脉散，出自《医学启源》，具有益气复脉、养阴生津之功。金代医家张元素云：“麦冬气寒，味微苦甘，治肺中伏火，脉气欲绝，加五味子、人参二味，为生脉散，补肺中元气不足，须用之[1]”。全方三味药，一补一滋一敛，配伍精妙，清代医家吴昆《医方考》谓之“一补、一清、一敛，养气之道备也，名曰生脉[2]”；生脉饮临床常用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗。《医方集解》云“人有将死脉绝者服此能复生之其功甚大[3]”。生脉饮临床应用历史悠久,为古今医家所青睐，目前已被开发为生脉系列制剂，可谓中医药“古为今用”之典范。

目前已开发的生脉制剂主要有生脉饮、生脉胶囊、生脉颗粒、生脉注射液、生脉片五种剂型，其中生脉饮于1985年首次收载于《中国药典》一部。据《生脉制剂医院购药监测暨年度市场分析报告》，在全国15个省／直辖市范围内，对30个城市的226家大型医院生脉制剂的用药情况进行了调研与监测。结果表明，生脉制剂的使用呈逐年上升趋势；在《生脉中药制剂流通市场研究报告》中，对全国31个省（直辖市、自治区）265个地级市，监测18000家药品零售机构，统计得生脉制剂销售额占全国医药零售市场销售总额的30%左右[4]。可见生脉制剂需求量之大，有着广阔的市场前景。本文对近年来生脉饮的药效物质基础、药理作用、制剂开发、质量控制等研究成果进行梳理(生脉饮现代研究主要框架图见图1)，探讨生脉制剂中不同剂型处方组成、配比差异及提取工艺对其功效是否产生影响，以期促进生脉饮及其制剂的基础研究与现代开发工作的深入开展。

1 生脉饮物质基础研究

生脉饮现代研究已初步探明其主要物质基础，其主要有效成分为皂苷类、多糖类、黄酮类、木脂素类、氨基酸、微量元素等物质。

其中人参中含有多种化学成分，如皂苷类，糖类，挥发性成分，多肽类，黄酮类，木质素，有机酸以及其酯等，其中人参皂苷、人参多糖属于主要化学成分。人参皂苷可分为三类，一类为PPD（原人参二醇）类，主要有人参皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2等；二类为PPT（原人参三醇）类，主要有人参皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3、Rf1等；三类为OA（齐墩果酸）类，主要有Ro等[5～7]。

麦冬中主要化学成分为多糖、甾体皂苷、高异黄酮类、氨基酸、β-谷甾醇、豆甾醇、环二肽类化合物、酰胺类化合物、多羟基脂肪酸和酚酸类化合物等，其中麦冬多糖、甾体皂苷是麦冬的主要有效成分[8，9]。

五味子中含有木脂素、三萜、倍半萜、挥发油、多糖、黄酮、有机酸及氨基酸等，其中主要化学成分为木脂素类化合物，约占8%[10～12]。

2 生脉饮药理作用研究

随着科学技术的发展，目前对生脉饮的药理作用已经有了较为深入的研究。相关研究表明生脉饮对心血管系统、不同病源引起的休克、免疫功能、生长发育和学习记忆能力均有不同程度的影响。

2.1 保护心肌

生脉饮具有抗氧化的能力，通过抑制细胞凋亡，保护心肌从而发挥对心肌细胞的超微结构的调节，达到对心肌细胞的保护作用，具有很好的益心作用。中医药对病症的治疗是通过信号分子水平组分结合的平衡信号系统[13]。基于对整体，组织、细胞核分子水平活性成分的药理机制研究，现代研究已初步表明，生脉饮益心（保护心肌）机制为（1）对羟自由基的清除作用和打开线粒体的KATP（线粒体ATP钾通道）通道对缺血后心肌功能障碍的保护作用[14]；（2）通过多条途径抑制糖尿病心肌病大鼠的心肌纤维化，显著延缓糖尿病心肌病的发生进程，其进程可能与其能改善脂质代谢有关[15,16]；（3）血清药理学研究发现生脉饮对高糖环境下损伤的H9c2心肌细胞具有抗凋亡的作用，此作用可能与阻断线粒体凋亡通路有关[17]。

2.2 抗休克

生脉饮具有抗休克作用，研究表明其具有显著的增强糖皮质激素功能，并能改善血清CRP（C反应蛋白）、PCT（降钙素原）及TNF-α（肿瘤坏死因子）水平[18]。研究提示其作用机制或为（1）升高血浆糖皮质激素含量，提高糖皮质激素受体结合容量和受体特异结合位点，并增加糖皮质激素受体解离常数[19]；（2）提高静脉血氧饱和度SCvO2、降低乳酸浓度和增加氧摄取率[20]。

生脉饮中上调糖皮质激素受体的主要有效药物可能是人参，有学者[21]选用人参茎叶皂苷对失血性休克大鼠糖皮质激素受体(GR)进行研究，发现人参茎叶皂苷可减轻失血性休克大鼠GR结合活性的下降幅度，作用机制可能与其促进GR mRNA表达有关。

2.3 提高免疫力

生脉饮对细胞免疫和体液免疫有一定的改善作用，其能明显提高血清中IgG的含量，增加内皮系统吞噬功能，升高外周白细胞，提高CD4+的表达水平与CD4+/CD8+（辅助性T细胞/细胞毒性T细胞）比值，提高干扰素-γ（IFN-γ）的表达，抑制Th1免疫应答向Th2免疫应答的漂移[22,23]。

此外，现代研究也证实了生脉饮具有改善微循环、改善血液流变性、促进生长发育和学习记忆等作用。如高治平发现生脉饮及人参、五味子均能对NaNO2（亚硝酸钠）和乙醇所致记忆障碍的保护作用，可能与其促进合成代谢有关[24]。

3 生脉制剂的开发研究及质量控制现状

目前常用的生脉制剂有生脉饮[25]、生脉胶囊[25]、生脉颗粒[26]、生脉注射液[27]、生脉片[28]，对其处方和制备工艺进行对比分析，发现不同生脉制剂存在处方组成、配比差异及提取工艺不同等问题。

3.1 处方组成及配比差异

在五种剂型中，生脉饮、生脉颗粒、生脉注射液处方基本相同，生脉胶囊、生脉片在君药的使用上有所改变，且五种剂型的用药配比差异较大（处方组成及配比见表1）。

人参、红参、党参在其功效主治各有侧重，药效成分亦有差异。人参经过炮制成为红参后，其药理药效各方面都有显著提高，红参在增强动物活动、抗利尿作用、增强心脏收缩幅度、增强耐缺氧能力等方面均优于人参；人参和党参在补气、急救固脱、补血、扶正祛邪方面有相同功效，但在某些药理方面人参和党参确有极大的不同，如人参适用于消渴症，党参却是糖尿病的禁忌药物；人参亦有抗利尿、抗衰老、预防和治疗动脉硬化等作用，党参对以上作用都未见报道。加之，麦冬作为方中臣药滋阴润燥，与君药相协，气阴相补，其用量不同对方剂配伍后产生的药效亦会有影响。君药的改变是否影响其疗效；不同剂型的药物组成及配伍比例有差异，是否影响其功能与主治，需要进行一系列的基础研究。

3.2 提取工艺差异

表2 剂型更改过程各制剂提取工艺的差异

生脉注射液 部分回流＋部分蒸馏＋醇沉 乙醇＋水回流4～5次，煎煮3次，醇沉2次生脉片 蒸馏 水 未注明 2次红参乙醇回流2h/次；五味子煎煮40min/次

五种生脉制剂中提取溶媒各异（见表2），故各制剂的有效成分应有不同，而其功能主治都为益气复脉，养阴生津，由此可认为提取工艺对制剂功能主治不存在影响。但有相关文献报道，秦济众[29]对生脉散分别采用乙醇回流＋水提醇沉法和中药传统的水煎煮法提取有效成分，对实验动物心肌损害模型分别观察生脉液对心肌超微结构的变化，实验表明生脉液能显著保护缺氧缺血心肌细胞，并且以水煎煮，生脉灌注液对心肌缺氧的防治更为明显。因此生脉系列制剂作为治疗心血管类疾病的制剂其工艺仍待考究，而生脉片比生脉饮、生脉胶囊、生脉颗粒、生脉注射液所含有效成分应该更全面，但在功效表述中却未体现出来。

中药成药制剂的功能主治表述均基于传统配伍应用、煎煮方法、给药方式等中药复方制备、使用特点，而现在中药制剂研究充分吸收了现代科学技术，大量使用新提取方法与新提取溶媒，从而产生了大量现代中成药。中药复方制剂提取工艺的差异对中药物质基础影响巨大，我们应深入研究提取工艺、临床药效和功能主治的关系，将传统中医药理论与现代科学技术有机结合，寻找科学中药复方提取方法以规范现代中药制剂生产工艺[30]。

3.3 现有质控手段难以控制其安全与有效性

中成药处方所含单味药材易受品种、产地、加工方法等因素影响，使得成方制剂质量控制成为中成药研究的重点与难点[31，32]。生脉制剂检验项目通常以浸膏得率、人参皂苷Rg1、五味子醇甲等单个或几个成分的含量为评价指标（现有生脉制剂主要质量控制方法见表3），具有较大局限性。中药复方具有多成分、多靶点、多层次、多渠道的整体作用特点，片面的“唯成分论”难以科学、全面地对其进行质量评价与控制，难以保障临床用药的安全性与有效性。

表3 生脉制剂主要质量控制方法

生脉注射液薄层鉴别[27]、RP-HPLC法同时测7个人参皂苷类成分[39]、RP-HPLC法同时测人参皂苷Rb1与五味子醇甲[40]、HPLC法同时测人参皂苷Rg1、Re、Rb1和五味子醇甲[41]、HPLC法测五味子醇甲[42]、LC-MS/MS法同时测人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rd和五味子醇甲[43]生脉片 化学鉴别[28]、薄层鉴别[28]、HPLC法测五味子醇甲[44]

中药成分复杂，成分间相互影响，整体药效不是单一成分药效的简单加合，目前中药质量控制存在“指标成分选不准、含量范围定不准、量效关联不强”等问题。中药质量控制的关键是质控指标的选择，因此对药效物质基础研究的全面性和准确性具有很高的要求。中药质量控制初期，中药质量控制体系是孤立地建立单一指标成分的定性、定量标准，但中药药效发挥是由多个成分共同作用的结果，任何单一成分都无法全面表征中药的质量，多指标成分检测分析已成为中药质量控制热点。中药指纹图谱作为一种有效检测多指标成分的技术手段，其科学的理论依据获得国际一致认同。HPLC 法是目前中药质量控制的主要手段，如在生脉制剂的质量控制中王占良[45]等采用HPLC-DAD /MS联用技术对生脉饮中17个人参皂苷类成分进行分析；冯雪松[46]等采用HPLC法同时测定了人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、五味子醇甲、五味子乙素6种活性成分的含量。生物指纹图谱通过从受体角度和中药生物效应入手，将中药药效成分的确定和作用机制相关联，排除中药中大量无效成分的干扰，锁定大部分有效成分，据此发现且确定可被人体吸收并发挥药效作用的“指标成分”，建立中药生物效应鉴定法来实现对中药质量的控制的方法有望成为中药质量标准化控制的重要途径。近年来，在生脉饮药效物质基础研究基础上，研究者以代谢组学可以从整体出发研究中药制剂对对应病证的作用的思路，采用HPLC-DAD/MS等分析技术对其进行多指标定量、代谢等评价研究，学者基于代谢组学理论，以GC-MS和UPLC-MS为技术平台，建立了生脉饮注射液对大鼠心脏代谢指纹图谱。代谢指纹图谱是对所有代谢物进行高通量的代谢分析, 不仅可以研究药物本身的代谢变化，而且可以研究机体本身及药物引起的机体内源性代谢物的变化，更直接地反映了体内时空状态的变化，阐明药物及疾病多种作用靶点或受体的共同作用。因此，代谢组学应用于中药多组分“组效关系”研究具有明显的优势，采用代谢指纹图谱法进行质量控制才能最终阐明药物在体内的作用过程。

4 展望

4.1 生脉饮全方药理作用机理有待完善

生脉饮作为中药复方制剂，药味多、药效物质基础复杂是其主要制剂特征，目前对其处方所含单味药的药理作用研究较为深入，而对其复方合煎研究尚少。生脉饮药材合煎时会发生复杂的理化反应，从而药效物质基础影响，进而影响药物作用机理，已有研究表明生脉饮复方合煎液中人参皂苷Rg3、Rh1、Rh2的含量高出单味人参煎剂含量的4.83%、52.40%、113.64%[47]。王广基院士曾比较过五味子单体、五味子水提物和生脉饮通过口服给药的药代动力学差异，研究证明生脉饮合煎会增加五味子的溶解，延缓其消除，提高生物利用度[48]。故对生脉饮的药理作用研究不应只从单味药着手，应着眼全方，通过研究复方合煎后其药效物质基础与药效作用机制才能更好的体现中医“辨证施治”、“整体观念”的诊疗特点。

4.2 中药质量控制的新模式可应用在生脉制剂质量控制中

目前基于指标成分测定和指纹图谱研究的质量控制模式，难以直接反映中药的谱效关系和量效关系。肖小河教授[49]提出中药标准“大质量观”的研究思想和模式，认为中药质控模式不能局限于“成分论”，感官评价、生物评价、化学评价均是中药质量控制与评价必不可少的模式和手段；中药质量一体化，用量也是影响中药药效的重要标准，量从质变，以质定量。刘昌孝院士[50]提出中药质量标志物的概念，将生物活性值或效价、生物活性标志物、生物效应表达谱作为直接或间接反映中药产品临床功效或药理作用的生物活性指标，是将与中药内在质量关联的多种指标综合并量化加权形成的质量评价指标。因此以药材基源为基础、物质基础研究为支撑，找取生物标志物的质控方法，可成为未来中药质量控制的新模式。生脉系列制剂作为经典古方现代开发应用的代表之一，将中药标准“大质量观”“中药质量标志物”等全新质量控制理念引入其研究与开发中，将有益于传统经典古方的科学开发与利用。

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(责任编辑：何瑶)

Research on the present situation of Shengmaiyin and the development of Shengmai preparations

/LIN Mei-si1, CHENZhe-jie1, LUO Lin1, YOU Yu1, FU Chao-mei1, ZHANG Jin-ming1,2, LIN Yan-jun1, XIE Tian3//(1. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of EducationNational Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan;2. Institute of Chinese Medical Sciences, State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, University of Macau,Macao 999078, China;3. Hangzhou Normal University Biomedicine and Health Research Center, Hangzhou 310012, China)

Shengmai Decoction, fi rstly recorded in "Medicine Origin", is a classical traditional Chinese medicine prescription having the effect of bene fi ting heart and restoring pulse, which is frequently used in clinical practice for critical illness. In this review, the literatures about Shengmai preparations in the last 20 years were collected and sorted out . The material basis and pharmacological effects of Shengmai preparations were systematically analyzed. And analysis were also conducted to explore the different prescription compositions, ratio of dosage forms and extraction processes on the effect of Shengmai preparations.Therefore, the core problems in the critical preparation processes of Shengmaiyin and its medicinal preparations were found out,and the paper provides references for further study of Shenmaiyin and the acceleration of its "modernization" process.

Shengmaiyin; research status; modernization of traditional Chinese medicine; core issues

R 283.6

A

1674-926X(2017)02-019-05

国家自然科学基金项目（81373987）；国家自然科学基金项目（81403123）

1.成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地 成都 611137；2.澳门大学 中华医药研究院 澳门大学中药质量研究国家重点实验室 澳门 999078；3.杭州师范大学生物医药与健康研究中心 杭州 310012

林美斯（1991-），女，在读硕士，研究方向为中药新制剂和新剂型Tel:17761231934 Email:1067584380@qq.com

游宇（1986-），女，讲师，在读博士，研究方向为中药新制剂和新剂型Tel:13980590846 Email:415416295@qq.com

2017-02-14