派特灵治疗宫颈持续人乳头瘤病毒感染的临床研究

季春燕

·论 著·

派特灵治疗宫颈持续人乳头瘤病毒感染的临床研究

季春燕

目的研究派特灵治疗宫颈人乳头瘤病毒(HPV)感染的疗效。方法回顾性分析2015年1月至2016年12月在镇江派特生物技术应用指导中心治疗的100例宫颈HPV持续感染患者资料，根据治疗后3个月和6个月复查结果，分为慢性炎/宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅰ组56例、CINⅡ-Ⅲ组15例、全子宫切除术后组8例和尖锐湿疣组21例，探讨派特灵治疗HPV感染的疗效及安全性。结果治疗后3个月复查，73例治愈，治愈率为73%；治疗后6个月复查，86例治愈，治愈率为86%，另有8例好转，治疗有效率为94%。其中，全子宫切除术后组治疗有效率(87.50%)低于慢性炎/CINⅠ组(92.86%)、CINⅡ-Ⅲ组(93.33%)和尖锐湿疣组(100.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论派特灵能有效抑制和清除HPV病毒，缩短HPV感染持续时间，对宫颈病变术后HPV持续感染亦有良好的疗效，对尖锐湿疣治疗效果明显。

人乳头瘤病毒；派特灵；疗效

宫颈癌主要由高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所致[1]。HPV持续感染与高级别宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN))Ⅱ-Ⅲ密切相关[2]。如何安全有效地清除高危型HPV，阻断其持续感染，降低宫颈手术后CIN复发的风险，是目前临床亟待解决的问题。本研究通过回顾分析2015年1月至2016年12月在镇江派特生物技术应用指导中心治疗的100例患者治疗效果，探讨派特灵治疗HPV感染的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象 100例患者年龄17～70岁，平均(39.30±9.92)岁。均存在HPV感染，并已接受干扰素治疗6～12个月不等，仍持续阳性。

1.2研究方法 根据病情，将100例患者分为：①HPV感染，外阴、阴道及宫颈无明显病灶，宫颈活检诊断慢性宫颈炎或轻度宫颈上皮内瘤变(CINⅠ级)(慢性炎/CINⅠ组56例)；②宫颈活检诊断中-重度宫颈上皮内瘤变(CINⅡ-Ⅲ级)，行LEEP刀宫颈锥形切除术后复查HPV阳性者(CINⅡ-Ⅲ组15例)；③因宫颈病变行全子宫切除术，术后复查HPV持续阳性者(全子宫切除术后组8例)；④HPV感染，外阴、阴道有尖锐湿疣者(尖锐湿疣组21例)。每名受试者详细交代病情及可选择的替代治疗方案，遵从自愿原则，给予派特灵局部上药。治疗3、6个月后再次进行细胞学及HPV分型检测。如有异常进一步行组织病理学检查。

1.3检测方法

1.3.1HPV检测 将宫颈刷置入宫颈口，单方向旋转4～5周，将宫颈刷头部放入洗脱管中，沿刷柄折痕处折断，旋紧洗脱管盖，做好样本标识后送中心实验室进行检测。采用PCR-反向点杂交法，采用亚能生物技术(深圳)有限公司提供的HPV分型(共23型，包括17种高危型：HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82；6种低危型：HPV6, 11, 42, 43, 81, 83)检测试剂盒。结果判断：根据膜条上蓝色斑点显现的位置，读取相应位置上标注的基因型信息。

1.3.2宫颈细胞学检查 采用新柏氏®TCT®细胞学检测系统(Thinprep Pap Test, TCT)试剂盒。将细胞采集器插入子宫颈管内并单方向围绕子宫颈旋转5周，随后将细胞采集器置入装有ThinPrep细胞保存液的小瓶中，采用ThinPrep2000系统对保存液中的标本进行程序化处理，做成直径为2 cm的薄层细胞涂片，并用95%的乙醇进行固定，用巴氏进行染色。细胞学诊断分级采用TBS (the Bethesda system) 分级系统进行。1.3.3阴道镜下宫颈组织的活检 TCT提示异常或HPV阳性者进行阴道镜检查，在阴道镜的观察下对上皮及血管进行观察，并在涂抹3%的醋酸之后的3 min对上皮血管进行观察，在阴道镜图像出现异常区及碘实验显示阴性区进行多点取活检，若是正常的转化区，则在转化区3、6、9、12点分别取活检。

1.4上药方法 派特灵(中国科学院北京派特博恩生物技术开发有限公司生产)，无菌带尾线的棉球(直径2～2.5 cm)，无菌纱布条(长20 cm，宽2 cm)，探针1支。患者月经干净后第4天开始使用派特灵宫颈局部上药：使用1～2 mL派特灵稀释1∶50(蒸馏水)清洁外阴，清理阴道分泌物后，使用派特灵原液3 mL，置于带尾线的无菌棉球上，宫颈局部上药。每天1次，每次3 h后取出。连续用药3 d，停4 d，7 d为一个疗程，共5个疗程，用药15次。患者经期停药，治疗过程中应避免性生活，治疗后至复查前期间，性生活使用避孕套。

1.5疗效判定 HPV转阴、疣体消失为治愈；混合感染者至少1个亚型转阴或疣体缩小30%以上者为好转；治愈+好转=治疗有效。HPV全部未转阴、出现新的HPV亚型感染、疣体缩小<30%或有新生疣体，为治疗无效。

1.6不良反应 观察记录患者自觉症状、疼痛感及患处渗血与否。

2 结 果

2.1用药前一般情况比较 慢性炎/CINⅠ组、CINⅡ-Ⅲ组、全子宫切除术后组和尖锐湿疣组的年龄分别为(37.72±8.76)岁、(43.63±4.28)岁、(55.25±4.38)岁和(36.08±10.11)岁。全子宫切除术后组与另外3组年龄差异有统计学意义(P<0.05)，慢性炎/CINⅠ组、CINⅡ-Ⅲ组与尖锐湿疣组的年龄差异无统计学意义(P>0.05)。各组感染的亚型亦不完全相同，最常见HPV亚型分别为52、16、58、11。有21例存在2种及2种以上亚型感染，占21%。

2.2疗效分析 所有患者治疗后3个月复查，73例治愈，治愈率为73%；治疗后6个月复查，86例治愈，治愈率为86%，另有8例好转，治疗有效率为92%。其中，全子宫切除术后组治疗有效率低于其他3组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。治疗无效的6例患者，均存在治疗期间不能配合上药、有无保护性生活等行为。慢性炎/CINⅠ组4例治疗无效(1例出现新的亚型感染，3例HPV未转阴)，复查TCT均未见恶性病变细胞；CINⅡ-Ⅲ组1例治疗无效，HPV未转阴，宫颈活检诊断宫颈慢性炎；全子宫切除术后组1例治疗无效，无新发病灶，阴道脱落细胞检测未见明显异常。

2.3不良反应 治疗期间，4例有灼热感，7例存在自觉不适、疼痛、局部有渗血，未作处理，停药3～5 d症状消失。

表1宫颈HPV持续感染患者派特灵治疗后3个月及6个月复查结果评价

组别n3个月后复查(n)6个月后复查(n)治愈好转治愈好转治疗有效率(%)慢性炎/CINⅠ组564374849286∗CINⅡ⁃Ⅲ组151131319333∗全子宫切除术后组861708750尖锐湿疣组2113618310000∗与全子宫切除术后组比较，∗P<005

3 讨 论

3.1人乳头瘤病毒与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 宫颈癌的发生发展是一个相对缓慢的过程，经历从正常宫颈到宫颈上皮内瘤变(CIN)，并有CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的渐进性，持续的高水平HPV负荷促进这种进展[3]。虽然多数HPV感染能自行消退[4]，但仍有少部分HPV持续感染者进展为宫颈癌。有研究表明TCT联合HPV DNA检测在宫颈病变筛查中更具有实用价值，对提示宫颈上皮细胞癌变倾向，及时发现和预防、治疗早期宫颈癌有较大意义[5]。目前HPV持续感染一般定义为在既往未感染过相关HPV亚型的女性中，在6～12个月的间隔时间内连续2次以上随访时采集的宫颈阴道部标本中检测到相同亚型的HPV[6]。如何安全有效抗HPV治疗，尤其是治疗持续性HPV感染，是宫颈癌防治的研究热点。

3.2派特灵与人乳头瘤病毒 派特灵以白花蛇舌草、大青叶、蛇床子、鸦胆子等药物为主要成分，通过细胞毒性作用抑制瘤体细胞增殖、引起瘤体坏死脱落，以及个别药物(鸦胆子油)有剥脱作用，能增强对瘤体的破坏，在破坏细胞的同时对细胞内生存的HPV病原体亦起到清除和抑制增殖的作用。其中鸦胆子油含有多种生物碱类、苦味素及油酸等，其作用对肿瘤细胞具有选择性破坏癌细胞膜和线粒体等膜性系统，使癌细胞发生退行性变与坏死[7]。

HPV持续感染患者往往伴有恐惧焦虑紧张不安的情绪，即使如本研究中的慢性炎/CINⅠ组患者，尚未有宫颈癌前病变，亦承受着较大的精神压力，迫切需要临床给予有效处理。本文研究对象先期给予干扰素治疗6～12个月不等，HPV持续阳性，改用派特灵治疗后，尽管感染亚型存在差异，病变程度亦不尽相同，均取得了较高的治愈率，表明即使干扰素治疗效果不佳，仍可选择派特灵治疗清除HPV。有研究在应用派特灵同时辅以心理治疗，也取得了理想的疗效[8]。

派特灵能有效抑制和清除高危型HPV病毒，缩短HPV感染持续时间；对CINⅠ级、Ⅱ级亦有显著的治疗效果[7, 9]。本研究发现，临床上高级别宫颈上皮内瘤变(CINⅡ、Ⅲ)患者接受LEEP刀宫颈锥形切除术后仍有部分HPV感染持续阳性。派特灵可作为术后补充治疗，降低宫颈病变复发风险。

宫颈病变患者实施子宫切除术后，HPV感染可能持续存在，故对子宫切除术后高危HPV感染患者仍应积极治疗。已有研究发现派特灵联合辛复宁治疗子宫切除后高危人乳头瘤病毒感染疗效显著优于单独使用辛复宁治疗[10-11]。本研究则发现，单独应用派特灵治疗全子宫切除术后HPV持续感染者，效果显著，达87.50%。但因本组病例较少，尚需积累更多的临床数据。

派特灵或单独使用[12-13]，或联合干扰素[14]、卡介菌多糖核酸[15]等，或结合电灼治疗[16]，对尖锐湿疣有显著的治疗及预防作用。本研究亦发现派特灵对尖锐湿疣治疗效果明显。本组研究发现，治疗6个月后复查较治疗3个月后治疗有效率有所升高，说明其疗效有一定的持续性。

有研究表明，细胞学检查及高危型HPV负荷量是HPV清除及病变进展的预测指标，年龄、生育史、夫妻状态亦可预测疾病进展[17]。本研究亦发现，慢性炎/CINⅠ组与CINⅡ-Ⅲ组患者治疗后6个月复查治愈率无明显差别，分别为85.71%(48/56)、86.67%(13/15)，但治疗后3个月复查时，慢性炎/CINⅠ组治愈率略高于CINⅡ-Ⅲ组，分别为76.79%(43/56)、73.33%(11/15)，但两者差异无统计学意义，有待扩大标本数进一步证实。治疗无效患者皆为已婚育女性，存在依从性差、治疗期间仍有性生活等问题。

派特灵为HPV持续感染提供了新的治疗方法，但对治疗后未能转阴、治疗无效的患者延长治疗时间是否能提高治愈率尚没有确切数据。派特灵的远期疗效需要延长随访时间，进行更大规模的临床试验来进一步研究。

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TheclinicalobservationofPaitelingontreatmentofcervicalHPVinfection

JI Chun-yan

(Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212001，Jiangsu, China)

AbstractObjectiveTo evaluate the treatment efficacy of Paiteling on cervical human papilloma virus infection.MethodsA retrospective analysis of 100 patients with persistent cervical HPV infection get TCT and HPV test 3 months and 6 months after Paiteling treatment in Paiteling Center between Jan.2015 and Dec.2016. 100 patients were divided into chronic inflammation/CINⅠgroup (56 cases), CINⅡ-Ⅲ group (15 cases)，post-hysterectomy group (8 cases) and condyloma acuminatum group (21 cases).Results3 months after the treatment, 73 cases (73%) turned to HPV negative; 6 months after treatment, 84 cases (84%) turned to HPV negative, and another 8 cases of mixed improved with an effective rate of 94%. The effective rate was lower in post-hysterectomy group (87.50%) than chronic inflammation/CINⅠgroup (92.86%), CINⅡ-Ⅲ group (93.33%) and condyloma acuminatum group (100.00%)，and there was statistically significant difference (P<0.05).ConclusionPaiteling can effectively inhibit and remove HPV virus, shorten the duration, and also has good curative effect on persistent HPV infection of cervical lesions after surgery as well as obvious therapeutic effect on condyloma acuminatum.

Human papilloma virus; Paiteling; Clinical effect

R737.33

A

1672-271X(2017)05-0492-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.05.011

2017-07-15;

2017-08-17)

(本文编辑：叶华珍; 英文编辑：王建东)

212001 镇江，江苏大学附属医院妇科

季春燕.派特灵治疗宫颈持续人乳头瘤病毒感染的临床研究[J].东南国防医药，2017,19(5):492-495.