产前胎儿颈后透明层和颈后皮褶厚度联合母体血清学检测筛查胎儿染色体异常的临床价值

陈秋兰，翁纽周，裘品丹

（广东省惠州市中心人民医院 超声医学科，广东 惠州 516001）

产前胎儿颈后透明层和颈后皮褶厚度联合母体血清学检测筛查胎儿染色体异常的临床价值

陈秋兰，翁纽周，裘品丹

（广东省惠州市中心人民医院 超声医学科，广东 惠州 516001）

目的探讨产前超声软指标（USM）颈后透明层（NT）与颈后皮褶厚度（NF）联合母体甲胎蛋白（AFP）与绒毛膜促性激素β亚单位（β-HCG）检测筛查胎儿染色体异常的临床价值。方法选取2013年4月-2015年3月在该院产检的2 402例孕妇为研究对象，依据染色体异常情况，分析孕妇孕期超声软指标NT、NF及其血清学检测结果与胎儿染色体异常的关系。结果2 402例孕妇中，单一血清学筛查为高风险者198例，单一USM高风险者76例，两者并存高风险43例，共检出34例染色体异常胎儿。其中若单依据血清学筛查，其敏感性80.0%、特异性91.0%；若单依据USM筛查，其敏感性57.1%、特异性95.8%，若联合两者进行筛查，其敏感性97.1%、特异性99.6%。结论超声软指标NT、NF与血清学筛查联用有助于提高染色体异常胎儿早期筛查的敏感性及特异性。

产前筛查；超声软指标；血清学检测；染色体异常

Abstract:ObjectiveTo discuss the clinical value of prenatal ultrasound soft-marker nuchal translucency(NT)and nuchal fold (NF)in combination with maternal alpha fetoprotein (AFP)and human chorionic gonadotropin beta subunit (β-HCG)for screening of fetal chromosomal abnormalities.MethodsA total of 2,402 pregnant women in our hospital for prenatal check-ups from April 2013 to March 2015 were selected.The correlations between NT,NF,serological screening and fetal chromosomal abnormalities were analized.ResultsFrom the 2,402 cases,there were 198 high-risk cases by only serological screening and 76 high-risk cases by only ultrasound soft marker (USM)screening.In 43 high-risk cases,34 cases of chromosomal abnormalities were found by combining serological and USM screening.The sensitivity was 80.0%and the specificity was 91.0%by only serological screening.The sensitivity was 57.1%and the specificity was 95.8%by only USM screening.However,The sensitivity was 97.1%and the specificity was 99.6%by combining serological and USM screening.ConclusionsThe sensitivity and specificity for early screening of fetal chromosomal abnormalities can be increased by combined serological and USM screening.

Keywords:prenatal screening;ultrasound soft marker;serological detection;chromosome abnormality

据文献报道[1]，目前我国每年约5%新生儿中存 在缺陷，即每年有近90万缺陷儿出生，其中又以染色体异常为常见的原因。而随着医疗技术及人们观念的改变，产前筛查及产前诊断得以有效推广实施，但研究发现，单一使用血清学指标或超声影像学检查存在较高的假阳性率或漏诊率[2-3]。因而，越来越多的临床报道将各项指标进行联合应用，并取得一定成效[4]。而胎儿超声软指标（ultrasound soft marker，USM）因其检测方便、观察指标数多，可反应胎儿染色体异常或结构畸形的风险而受到越来越多医务人员所重视[5]。本文旨在探讨USM中颈后透明层（nuchal translucency，NT）、颈后皮褶厚度（nuchal skinfold thick，NF）联合母体甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），绒毛膜促性激素β亚单位（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）对染色体异常的诊断意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年4月-2015年3月在本院产前诊断中心就诊的2 402例孕妇为研究对象，所有孕妇均于孕11～13（+6）周进行胎儿NT超声检查，于孕15～20（+6）周进行血清学三联筛查，于孕22～28周进行胎儿Ⅲ级超声检查。其中，血清学指标高风险及（或）USM高风险者，经孕妇同意进行羊水穿刺后染色体核型分析。纳入标准：年龄22～35岁，自然受孕，末次月经时间明确，单胎妊娠，随访可靠。排除标准：①经筛查血清学指标高风险及（或）超声软指标高风险但拒绝进一步染色体检测者；②临床资料不全；③孕中早期超声检查确定为结构畸形者。

1.2 方法

1.2.1 USM检查采用设定探头频率为4～6 MHz的Voluson E8超声诊断仪（美国GE公司），其中，NT检测于孕11～13（+6）周，取胎儿正中矢状面，重复测量3次胎儿头臀长及NT值，确定孕周，并以最大NT值作为判断指标，其中，NT≥3.0 mm为阳性；所有孕妇均预约孕15～23周时进行NF筛查。NF筛查方法：取胎儿小脑切面，测量胎儿皮肤外侧缘与中线枕部颅骨外侧缘间的水平距离；孕16～18周，NF厚度≥5 mm或孕19～22周，NF厚度≥6 mm则为阳性。

1.2.2 血清学检查妊娠16～22周，取孕妇静脉血2～3 ml，分离血清后，按照酶联免疫试剂盒步骤进行操作（购自上海岚派生物科技有限公司），测定血清中AFP及β-HCG表达水平。利用唐氏综合征产前筛查分析系统对风险值进行评估，并以21-三体综合征的风险值1∶270为截断值，18-三体综合征的风险值1∶350为截断值，风险值大于截断值的孕妇为高危孕妇。

1.2.3 羊水穿刺核型分析孕妇签署知情同意书后，经B超引导，由腹膜穿刺获得约20 ml羊水，离心，去上清后重悬细胞，转入培养瓶，培养1周，待显微镜下可见大量圆形透亮细胞时，秋水仙碱处理，制片，计数处于分裂期细胞＞20个，G显带（＞400条带），显微镜检核型数＞5个。

1.2.4 敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值计算敏感性=真阳性/（真阳性+假阳性）；特异性=真阴性/（真阴性+假阴性）；阳性预测值=真阳性/（真阳性+假阴性）；阴性预测值=真阴性/（真阴性+假阳性）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 USM与血清学指标的关系

本研究119例患者USM为高风险，其在血清学高风险中检出率17.8%（43/241），在血清低风险中检出率3.5%（76/2161）。见表1。

表1 USM与血清学指标的关系 例

2.2 USM与异常染色体情况

119例USM高风险孕妇中有20例胎儿存在染色体异常问题（16.8%）。见表2。

2.3 血清学筛查与异常染色体情况

241例血清学筛查高风险孕妇中，共筛查出28例胎儿存在染色体异常（11.6%）。见表3。

2.4 血清学筛查联合USM与染色体异常情况

43例血清学筛查及USM均高风险孕妇中，共筛查出34例胎儿存在染色体异常（79.0%）。见表4。

2.5 不同筛查指标的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值

依据羊水穿刺后染色体检查结果为判断金标准，将筛查方式分为，单一血清学筛查、USM筛查和USM联合血清学筛查3组，各组筛查敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值差异有统计学意义（χ2敏感性=16.479，P=0.000；χ2特异性=20.245，P=0.000；χ2阳性预测值=10.325，P=0.000；χ2阴性预测值=13.027，P=0.001），联合检测组的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值均高于血清学筛查及USM组，血清学筛查及USM组间敏感性及特异性差异有统计学意义（χ2敏感性=4.242，P=0.039；χ2特异性=4.593，P=0.000；），但在阳性预测值及阴性预测值差异无统计学意义（χ2阳性预测值=1.856，P=0.173；χ2阴性预测值=2.501，P=0.114）。见表 5。

表2 USM与异常染色体情况

表3 血清学筛查与异常染色体情况

表4 血清学筛查联合USM与染色体异常情况

表5 各组筛查指标分析

3 讨论

目前，对于染色体异常诊断的金标准仍是采用羊水穿刺后细胞检测，而该方法虽具有高灵敏性及高特异性的优点，但因其对孕妇产生的创伤及羊水穿刺过程中可能对胎儿产生的影响而受到孕妇的排斥[6]。而无创性的DNA虽具有较高的特异性及敏感性，但因其价格昂贵，未能在我国大规模普及应用[7]。因此，具有无创、方便和价格便宜等优点的超声诊断技术则受到国内医患的普遍欢迎。研究证实，像NT、NF等超声软指标阳性在一定程度可提示胎儿存在高风险的染色体异常情况。如BROMLEY[8]发现，21-三体综合征与NT增厚具有一定联系。且当NT增厚超过正常值95%以上时，胎儿出现21-三体综合征的概率接近80%。此外，HAYAT ROSHANAI等[9]人对3 241例孕妇研究发现，在21-三体中综合征中约48%孕妇可出现NF增厚，而正常胎儿中约0.1%可出现NF增厚。本研究中共119例孕妇存在至少NT、NF之一为高风险，经染色体检查，其中NT阳性符合率 22.1%（15/68），NF 阳性符合率 15.6%（12/77），略高于以往报道的阳性符合率[10]。笔者猜测造成偏高的原因之一是本研究纳入高风险患者行羊水穿刺，而大部分文献则仅少部分患者做进一步羊水穿刺确认。

但是，从本文的结果可知，单纯以USM阳性指标来判断胎儿是否存在染色体异常具有一定局限性，而这正是USM本身特性所决定，由于USM中大多指标可能是胎儿成长周期中微小或一过性非结构变化，其本身或许并无意义，从而导致该指标敏感性偏低[11]。因而，本文进一步对2 402例孕妇血清中AFP及β-HCG进行筛查。结果显示，其中仅28例（11.6%）孕妇确有胎儿染色体异常现象，其阳性预测值偏低。与此同时，笔者发现USM高风险在血清学高风险中检出率17.8%（43/241），推测两组筛查方法间存在互补关系。

将两者联合分析，43例阳性者中，共34例与染色体异常相符合，其敏感性及特异性高于单一指标的敏感性及特异性有差异。正如CUCKLE[12]及KAGAN等[13]人研究表明，当采用USM指标中NT指标并结合血清学筛查指标，可有效提高胎儿染色体异常的诊断确诊率。可见在染色体异常筛查中，多指标协同筛查具有更高的诊断意义。

综上所述，推广超声软指标NT、NF筛查并结合母体AFP及β-HCG有助于提高产前筛查及产前诊断的诊断敏感性及特异性。但鉴于本研究中样本数较少，尤其是SUM阳性及SUM+血清筛查阳性且进行穿刺诊断孕妇较少，因而为获得更为可信结论，还需增大样本及增加双盲实验。

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Clinical value of prenatal ultrasound soft-marker NT and NF combined with maternal serological detection for screening of fetal chromosomal abnormalities

Qiu-lan Chen,Niu-zhou Weng,Pin-dan Qiu
(Department of Ultrasonography,Central Hospital of Huizhou City,Huizhou,Guangdong 516001,China)

R714.53

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.21.024

1005-8982（2017）21-0122-04

2017-01-25

裘品丹，E-mail：qiupindan@163.com；Tel：15816344488