IL-33/ST2比值与红斑狼疮肾脏慢性损伤严重程度的相关性研究*

霍永宝， 陶 怡， 陈斯玲， 王羿升， 黄灿辉， 黄文辉， 黄成辉， 于水莲△

(广州医科大学附属第二医院 1风湿免疫科, 2科研管理科, 3统计学教研室， 广东 广州 510260)

·短篇论著·

IL-33/ST2比值与红斑狼疮肾脏慢性损伤严重程度的相关性研究*

霍永宝1， 陶 怡1， 陈斯玲1， 王羿升2, 3， 黄灿辉1， 黄文辉1， 黄成辉1， 于水莲1△

(广州医科大学附属第二医院1风湿免疫科,2科研管理科,3统计学教研室， 广东 广州 510260)

目的： 探讨新型内源性警报素白细胞介素33(interleukin-33, IL-33)/致癌性抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2， ST2)途径与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)肾脏损害及疾病活动度的相关性。方法: ELISA检测50例SLE患者和30例健康对照者(healthy control， HC)血清的可溶性ST2(soluble ST2， sST2)和IL-33浓度。结果: SLE患者的血清sST2、IL-33浓度及IL-33/sST2比值均显著高于HC。SLE患者的血清sST2浓度与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)、SLE疾病活动度指数(SLE disease activity index， SLEDAI)、24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相关，与补体C3呈负相关，线性回归示SLEDAI及甘油三酯作为主要因素影响sST2水平升高(R2=0.432)。SLE患者血清IL-33浓度与SLEDAI、ESR、24 h尿蛋白、慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)分期、甘油三酯呈正相关，与C3、C4、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate， eGFR)、白蛋白呈负相关，线性回归示SLEDAI、C3及eGFR作为主要因素影响IL-33水平升高(R2=0.380)。SLE患者的血清IL-33/sST2比值与SLEDAI、eGFR呈正相关，与病程、起病年龄、激素用量、CKD分期、血肌酐、C3、C4、白蛋白呈负相关，回归分析提示IL-33/sST2比值与CKD分期及白蛋白水平相关(R2=0.442)，尤以CKD的相关性较强，该比值随CKD分期的加重而降低，当CKD分期为3级以上时IL-33/sST2比值显著下降。结论: IL-33/ST2参与SLE发病，血清IL-33和sST2均能一定程度地反映病情，sST2较IL-33与疾病活动度关联性更强；IL-33和sST2不能直接反映SLE的肾脏受累，但与间接反映SLE肾损伤的24 h尿蛋白及其它危险因素有关；IL-33/sST2比值的降低提示SLE肾脏的慢性、中重度损害。

白细胞介素33； 致癌性抑制因子2； 警报素； 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种好发于育龄女性的弥漫性、全身性自身免疫性疾病，可同时累及全身多器官，造成多系统损害。肾脏是SLE最常累及的靶器官，最新流行病学调查显示诊断狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)占SLE的21%～65%，终点事件高达40%～82%，而病理学结果显示几乎均累及肾脏。探讨外源性危险因子及内源性警报素参与LN发病是近年免疫研究方向的最热点之一[1]。白细胞介素33(interleukin-33，IL-33)是警报素家族最新成员，作为内源性危险因子，广泛分布于人体多个组织器官中。在组织细胞遭受物理、化学或感染等损伤刺激后，IL-33可由储存部位迅速释放同时募集和活化与具有特异性受体——致癌性抑制因子2(suppression of tumorigeni-city 2，ST2)的免疫细胞进行调控，引发瀑布式炎症反应[2]。

自2010年Liew博士在亚太风湿病年会上呼吁学者高度关注IL-33/ST2通路在自身免疫性疾病发病中的研究后，陆续有2篇病例对照研究通过报道活动期SLE患者血清高表达IL-33提示该通路可能参与SLE发病[3-4]，其中Mok等[4]研究亦发现与未伴肾脏靶器官损害的SLE相比，LN患者血清可溶性ST2(soluble ST2， sST2)水平升高且与SLE疾病活动度指数(SLE disease activity index，SLEDAI)和抗双链DNA抗体正相关，与补体C3(complement C3，C3)负相关，提示IL-33/ST2 可能以肾脏为靶点参与SLE 免疫激活。另一方面，研究发现在急、慢性肾脏损伤中血清IL-33或sST2异常升高[5-6]，而抗IL-33抗体可减轻MRL/lpr狼疮模型小鼠肾炎的病情[7]，提示IL-33/ST2信号通路可能参与狼疮肾损害，但具体机制尚未明确。最近有文献提出[8]，在胃癌患者中，血清IL-33/sST2比值与病程相关，是不良预后的指标。鉴于此，本研究拟在课题组前期探讨外源性危险因子[9]及内源性警报素高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)[10-11]参与狼疮免疫炎症发病研究基础上，进一步探讨IL-33/sST2比值在SLE患者中的作用，通过检测SLE患者与健康对照者(healthy control，HC)血清sST2和IL-33水平，探索sST2、IL-33以及IL-33/sST2与临床指标的相关性，为进一步揭示警报素IL-33在狼疮免疫发病机制中的重要作用提供重要前期理论支持。

材料和方法

1研究对象

研究共纳入2014年1～12月于广州医科大学附属第二医院风湿免疫科住院的50例SLE患者，均符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)修订的分类标准。排除标准：(1)诊断不明确或资料不齐全的患者；(2)伴有全身严重急性感染性疾病；(3)合并多种自身免疫性疾病；(4)合并心功能衰竭、呼吸衰竭、其它原因导致的肾功能衰竭或正在进行肾脏替代治疗等严重心、肺、肾脏基础疾病者；(5)肿瘤患者。同时选取性别、年龄匹配的健康对照者30例。所有患者均于清晨空腹抽血，送检标本3 000 r/min离心10 min后留取血清保存于-80 ℃待测。

2SLE病情评估

完整记录SLE患者的病情资料。根据SLEDAI-2000评分标准评估患者疾病活动度。SLEDAI总分按病情基本无活动者为0～4分、轻度活动者为5～9分、中度活动者为10～14分、重度活动者为≥15分。

LN定义为临床和实验室特点符合ACR标准，即蛋白尿持续>0.5 g/d或大于(+++)，和(或)细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；或经肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。

根据美国肾脏病与透析病人生存质量指导指南(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative， KDOQI)进行慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)分期：CKD1期为估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>90 mL·min-1·1.73 m-2；CKD2期为eGFR 60～89 mL·min-1·1.73 m-2；CKD3期为eGFR 30～59 mL·min-1·1.73 m-2；CKD4期为eGFR 15～29 mL·min-1·1.73 m-2；CKD5期为eGFR <15 mL·min-1·1.73 m-2。

3方法

将标本于室温复溶，分别用人sST2及IL-33 ELISA试剂盒(R&D)检测血清sST2和IL-33水平。检测灵敏度最低可测人sST2浓度为13.5 ng/L；最小可测人IL-33浓度为1.65 ng/L。ELISA操作严格按照说明书进行。根据标准品绘制双对数图，作出标准曲线，计算各样品的浓度值。

4统计学处理

所有数据处理采用SPSS 17.0统计软件。首先，用 Kolmogorov-Smirnov 对数据进行正态性检验，正态分布计量资料用均数±标准差(mean±SD)表示，偏态分布计量资料以中位数和上、下四分位数表示。运用 Spearman 进行秩相关分析。将P<0.05线性相关因素纳入回归方程进行多重线性相关分析。多组均数的比较使用单因素方差分析，组间采用LSD法进行两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1研究对象的一般资料

共80例对象纳入本研究，其中确诊SLE的患者50例，男性4人，女性46人，平均年龄为(37±6)岁；HC 30例，男性6人，女性24人，平均年龄为(37±17)岁。两组患者性别和年龄均无统计学差异。SLE患者病程为2.5 (0.2， 10)年， SLEDAI评分为11±5、补体C3 (0.57±0.27) g/L， 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)为42 (25， 93) mm/h， C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)为1.2 (0.1， 26.1) mg/L。SLE无肾脏受累患者28例，伴肾脏受累者22例，其中CKD1期者7例，CKD2期者7例，CKD3期者4例，CKD4期者3例，CKD5期者1例，血肌酐为71(58， 87) μmol/L， 24 h尿蛋白为401 (114.8， 1 488.3) mg。

2SLE患者与HC血清sST2、IL-33及IL-33/sST2的比较

SLE患者血清sST2浓度为67.02 (29.52， 84.87) μg/L，IL-33浓度为3.74 (3.28， 4.45) ng/L，IL-33/sST2比值为0.42 (0.09， 0.72)；HC血清sST2浓度为5.24 (4.27， 7.67) μg/L，IL-33浓度为3.18 (2.98， 3.49) ng/L，IL-33/sST2比值为0.05 (0.04， 0.15)。SLE患者血清sST2、IL-33、IL-33/sST2水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见图1。

Figure 1. The protein levels of sST2 and IL-33 in the SLE patients (n=50) and healthy controls (HC；n=30). A： serum concentration of sST2 in SLE patients compared with HC； B： serum concentration of IL-33 in SLE patients compared with HC； C： ratio of IL-33/sST2 in SLE patients compared with HC. Mean±SD.**P<0.01vsHC.

图1SLE与HC血清sST2和IL-33水平的比较

3SLE患者血清sST2与多个临床及实验室指标的关系

完整记录SLE患者性别、年龄、面部红斑、关节炎、浆膜炎、SLEDAI、ESR、CRP、LN与否、24 h尿蛋白、eGFR、CKD分期、C3、C4、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG、IgM、白细胞数、血红蛋白、血小板计数、血脂、白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLB)、白/球蛋白比值、自身抗体、有无服用激素等，血清sST2、IL-33、IL-33/sST2分别与上述指标作Spearman秩相关分析。

血清sST2水平与是否存在浆膜炎、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性、ESR、SLEDAI、24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相关(r值分别为0.336、0.280、0.332、0.440、0.468和0.290)，与C3、血红蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白A、白蛋白及白蛋白/球蛋白比值呈负相关(r值分别为-0.385、-0.279、-0.391、-0.422、-0.453和-0.398)，相关性均有统计学意义(P<0.05)。

通过散点图可知sST2与SLEDAI、ESR、24 h尿蛋白、C3、血红蛋白(haemoglobin，Hb)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、白蛋白、白/球蛋白比值呈线性相关。进一步行线性回归分析，因变量为血清sST2浓度，上述各线性相关指标为自变量纳入方程，拟合模型的决定系数R2=0.432，结果提示SLEDAI(回归系数=2.761，回归系数的标准差=0.686，P=0.000)及TG(回归系数=10.178，回归系数的标准差=3.493，P=0.006)可解释43.2%的sST2水平变异，见图2A、B。根据SLEDAI评分分层，稳定期患者血清sST2浓度为15.92 (9.83， 57.18) μg/L，活动期患者血清sST2浓度为69.83 (46.39， 85.05) μg/L。SLE活动期患者血清sST2水平明显高于稳定期患者，差异有统计学意义(P<0.01)，见图2C。单因素方差分析结果显示，不同等级SLEDAI评分的SLE患者血清sST2水平存在差异(P<0.01)，LSD法组间两两比较，3组活动期患者均显著高于稳定期患者(P值分别为0.046、0.002和0.002)，但活动期患者之间差异无统计学显著性，见图2D。

Figure 2. Potential explanatory variables associated with sST2 levels in SLE patients. A： the correlation between sST2 and SLEDAI；B： the correlation between sST2 and TG； C： serum concentration of sST2 in active SLE patients compared with stable patients； D： serum concentration of sST2 in SLE patients stratified by SLEDAI. Mean±SD.n=50.*P<0.05，**P<0.01vsstable.

图2SLE患者血清sST2与SLEDAI、TG的相关性

4SLE患者血清IL-33与多个临床及实验室指标的关系

SLE患者血清IL-33水平与是否存在浆膜炎、脱氧核糖核蛋白(deoxyribonucleoprotein，DNP)抗体阳性、ESR、SLEDAI、24 h尿蛋白、CKD分期、甘油三酯、IgM、球蛋白呈正相关(r值分别为0.394、0.322、0.466、0.362、0.401、0.303、0.410、0.367、0.319)，与C3、C4、eGFR、血红蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白A、白蛋白、白蛋白/球蛋白比值及Sm抗体呈负相关(r值分别为-0.512、-0.417、-0.404、-0.459、-0.580、-0.593、-0.567、-0.631和-0.298)，相关性均有统计学意义(P<0.05)。

血清IL-33水平不服从正态分布，与Spearman秩相关的因素两者之间残差亦不服从正态分布，经取倒数(1/IL-33)后正态转换，符合线性回归模型的基本条件。通过散点图可知1/IL-33与SLEDAI、ESR、eGFR、C3、IgM、Hb、HDL、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值呈线性相关。进一步作多重线性回归分析，因变量为血清1/IL-33，上述各线性相关指标为自变量纳入方程，拟合模型的决定系数R2=0.380，结果提示SLE疾病活动度SLEDAI指数(回归系数=-0.004，回归系数的标准差=0.001，P=0.008)、C3(回归系数=0.055，回归系数的标准差=0.027，P=0.050)及eGFR(回归系数=0.001，回归系数的标准差=0.000，P=0.001)可解释38%的1/IL-33变异，见图3A、D、E。根据SLEDAI评分分层，稳定期患者血清IL-33浓度为3.25 (2.97， 3.48) ng/L，活动期患者血清IL-33浓度为3.88 (3.46， 4.56) ng/L。SLE活动期患者血清IL-33水平明显高于稳定期患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见图3B。单因素方差分析结果显示，不同等级SLEDAI评分的SLE患者血清IL-33水平差异无统计学显著性，见图3C。根据肾功能分级，不同肾功能分级的SLE患者血清IL-33水平差异亦无统计学显著性，见图3F。

Figure 3. Potential explanatory variables associated with 1/IL-33 in SLE patients. A： the correlation between 1/IL-33 and SLEDAI； B： levels of 1/IL-33 in active SLE patients compared with stable patients； C： levels of 1/IL-33 in SLE patients stratified by SLEDAI； D： the correlation between 1/IL-33 and SLEDAI； E： the correlation between 1/IL-33 and eGFR；F： levels of 1/IL-33 in SLE patients stratified by CKD stage. Mean±SD.n=50.*P<0.05vsstable.

图3SLE患者1/IL-33与SLEDAI、C3及eGFR的相关性

5SLE患者血清IL-33/sST2与多个临床及实验室指标的关系

将SLE患者IL-33/sST2比值与临床及实验室指标进行双变量Spearman分析， IL-33/sST2比值与SLEDAI、eGFR呈正相关，与病程、起病年龄、激素用量、CKD分期、血肌酐、C3、C4、ALB呈负相关，相关性均有统计学意义(P<0.05)。

通过散点图可知IL-33/sST2与年龄、病程、SLEDAI、eGFR、CKD分期、C3、C4、血肌酐、白蛋白呈线性相关。进一步作多重线性回归分析，因变量为IL-33/sST2，上述各线性相关指标为自变量纳入方程，拟合模型的决定系数R2=0.442，结果提示CKD分期(回归系数=-0.255，回归系数的标准差=0.053，P=0.000)及白蛋白(回归系数=-0.022，回归系数的标准差=0.006，P=0.001)可解释44.2%的IL-33/sST2变异。

由于本研究中CKD4～5期SLE例数较少，共4例，故将CKD3～5期作为一整体。单因素方差分析显示，不同CKD分期的SLE患者IL-33/sST2比值不同，随CKD的严重程度而下降，差异有统计学意义；组间两两比较显示，CKD1期与CKD2期之间差异无统计学显著性，CKD3～5期与CKD1期及2期比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见图4。

Figure 4. Potential explanatory variables associated with IL-33/sST2 in SLE patients. A： the correlation between IL-33/sST2 and ALB； B： levels of IL-33/sST2 in SLE patients stratified by CKD stage. Mean±SD.n=50.**P<0.01vsCKD3～5.

图4SLE患者IL-33/sST2与ALB、CKD的相关性

6SLE患者血清IL-33与sST2的关系

SLE患者血清IL-33与sST2的Spearman相关性分析显示，r值为0.64，两者呈显著正相关。

讨 论

IL-33作为新型的内源性警报素，在组织细胞遭受物理、化学或感染等损伤刺激后可由储存部位迅速释放同时募集和活化与具有特异性受体ST2的免疫细胞进行调控，引发瀑布式炎症反应。IL-33/ST2信号通路广泛参与包括SLE在内的多种风湿免疫性疾病发病，在急、慢性肾脏损伤中血清IL-33或sST2也异常升高[5-6]。而动物实验亦发现抗IL-33抗体可减轻狼疮MRL/lpr小鼠肾炎病情[7]，提示该信号通路可能通过介导纤维化致狼疮肾脏损伤[1]。本研究结果示SLE患者血清IL-33、sST2水平均高于HC对照组，提示IL-33/ST2通路可能参与狼疮疾病的发生、发展，与前文报道一致[3-4]，更为详细、全面地分析了上述指标与多个临床指标之间的关系，且引入了IL-33/sST2这一新指标。研究将与IL-33/ST2通路相关的各因素划分四大类：SLE相关自身抗体、基础用药、反映SLE疾病活动度的因素和炎症指标以及肾损伤相关因素。

首先，在SLE众多的自身抗体中，仅sST2与ANA抗体滴度呈正相关，IL-33与DNP抗体滴度呈正相关、与Sm抗体滴度呈负相关，且均未能纳入回归方程，不能独立解释sST2和IL-33的变异，说明IL-33/ST2与SLE特异性抗体相关性不大，并非直接由抗原抗体复合物沉积损伤所引起的IL-33释放。其次，糖皮质激素是强效的抗炎药，为SLE治疗的基础用药。但在本研究中未发现有无使用激素治疗的SLE患者之间IL-33及sST2存在差异，提示激素的治疗不影响IL-33及sST2的水平。再次，对于反映SLE疾病活动度的因素和炎症指标，IL-33和sST2均与SLEDAI评分呈正相关、与补体C3呈负相关，多重回归分析均提示SLEDAI作为主要因素影响血清IL-33和sST2表达水平。但IL-33拟合模型的决定系数较sST2低，且IL-33方程中SLEDAI和C3的回归系数均较低。以SLEDAI为因变量，sST2与1/IL-33作为自变量以逐步法作线性回归分析，1/IL-33未能纳入方程，sST2对SLEDAI的决定系数高达0.469。因此我们认为，IL-33和sST2与SLE疾病活动度有关，但sST2相对IL-33更能反映SLE疾病活动度。

24 h尿蛋白定量可作为衡量肾损害程度及评价疗效的主要指标，且肾脏疾病患者几乎都存在血脂异常，而血清白蛋白、血红蛋白下降等则是慢性肾脏疾病的常见表现。因此，我们将24 h尿蛋白、血脂等均纳入为肾损伤相关因素，结果提示IL-33和sST2均与24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相关，与Hb、HDL、载脂蛋白A、ALB、ALB/GLB负相关，另外，IL-33还与CKD分期、GLB呈正相关。进一步回归分析显示甘油三酯与sST2相关；CKD分期与IL-33相关，但是回归系数仍然偏低，不同CKD分期之间血清IL-33无统计学差异。

最近有文献提出，在胃癌患者中，血清IL-33/sST2比值与病程相关，是不良预后的指标[8]。鉴于此，本实验亦试图寻找IL-33/sST2比值在SLE患者中的作用。结果显示SLE患者该指标显著高于HC对照组，且与病程、有无使用激素及起病年龄负相关，与血肌酐、CKD分期的相关系数均优于IL-33或sST2。回归分析提示IL-33/sST2比值与CKD分期及白蛋白水平相关，尤以CKD的相关性较强，该比值随CKD分期的加重而降低，当CKD分期为3级以上时IL-33/sST2比值显著下降。结合上述肾损伤相关因素可以推论，在SLE患者中，病情活动、血清白蛋白下降、甘油三酯升高等，血清IL-33、sST2均升高。随着肾功能的下降， sST2的升高不足以中和IL-33的作用，即IL-33/sST2比值越低。因此认为，血清IL-33/sST2或许更能反映SLE患者的慢性、中重度肾脏损害情况。

综上所述，我们得出以下结论：IL-33/ST2参与SLE发病，血清IL-33和sST2均能一定程度地反映病情，sST2较IL-33与疾病活动度关联性更强；IL-33和sST2不能直接反映SLE的肾脏受累，但与间接反映SLE肾损伤的24h尿蛋白及其危险因素有关；IL-33/sST2比值的降低可提示SLE肾脏的慢性、中重度损害。IL-33/ST2信号通路介导的肾脏损害更为复杂，值得进一步研究。

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(责任编辑： 陈妙玲， 罗 森)

IL-33/ST2 axis in systemic lupus erythematosus in relation to chronic kidney injury and disease activity

HUO Yong-bao1, TAO Yi1, CHEN Si-ling1, WANG Yi-sheng2, 3, HUANG Can-hui1, HUANG Wen-hui1, HUANG Cheng-hui1, YU Shui-lian1

(1Department of Rheumatology，2Department of Scientific Research Management，3Department of Healthy Statistics, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510260, China. E-mail: shuilian2008@gmail.com)

AIM: To elucidate the association between chronic kidney injury and interleukin-33 (IL-33； an alarmin)/suppression of tumorigencity 2 (ST2) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE).METHODS: Serum levels of IL-33 and soluble ST2 (sST2) were assessed by ELISA in 50 SLE patients and 30 healthy controls (HC).RESULTS: The levels of IL-33 and sST2， and IL-33/sST2 ratio were significantly higher in SLE patients than those in the HC. The IL-33 and sST2 levels were positively associated with SLE disease activity index (SLEDAI), erythrocyte sedimentation rate (ESR), proteinuria and triglyceride, but negatively associated with complement C3. IL-33/sST2 ratio was positively associated with SLEDAI and estimated glomerular filtration rate (eGFR). Independent explanatory variables associated with high IL-33/sST2 included chronic kidney disease (CKD) staging and albumin (R2=0.442), especially CKD staging.CONCLUSION: Elevated serum sST2 and IL-33 levels in SLE patients are correlated with disease activity and risk factors of kidney injury. IL-33/sST2 ratio may serve as a potential biomarker for chronic kidney injury in SLE patients.

Interleukin-33; Suppression of tumorigenicity 2; Alarmin; Systemic lupus erythematosus

1000- 4718(2017)09- 1696- 07

2017- 03- 14 [

] 2017- 06- 15

国家自然科学基金资助项目(No. 81300585); 广东省自然科学基金资助项目(No. 2015A030313477)； 广东省公益研究与能力建设专项资金项目(No. 2014A020212322)

R593.24； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.09.026

△通讯作者 Tel: 13539486090; E-mail： shuilian2008@gmail.com