乳腺实性乳头状癌临床病理分析

许海莺，陈宏颖

（福建医科大学附属三明第一医院病理科，福建三明365000）

乳腺实性乳头状癌临床病理分析

许海莺，陈宏颖

（福建医科大学附属三明第一医院病理科，福建三明365000）

目的探讨乳腺实性乳头状癌的临床病理特征，提高对乳腺实性乳头状癌认识。方法分析10例乳腺实性乳头状癌的临床病理学资料，并行免疫组织化学染色。结果10例患者均为女性，年龄51～75岁，主要表现为乳腺肿块和乳头溢液。镜下见肿瘤细胞排列呈实体状结构，内见纤维血管轴心，细胞形态较一致呈卵圆形或梭形，细胞核级别为低级别至中级别。免疫表型：ER、PR均强阳性且高表达，c-erbB-2无表达，肿瘤细胞CK5/6均阴性；7例瘤巢周围可见p63、Calponin或CD10阳性细胞，3例部分瘤巢周围无p63、Calponin或CD10阳性细胞；CgA阳性表达率70%，Syn阳性表达率为80%，Ki-67指数≤2 0%。结论乳腺实性乳头状癌为乳腺癌较少见的类型，临床病理特点及免疫表型有特征性，预后良好，鉴别诊断很重要。

乳腺；肿瘤；实性乳头状癌；临床病理

乳腺实性乳头状癌是乳腺癌一种少见特珠类型，是1995年由Maluf等[1]学者提出的一种新的乳头状肿瘤类型，有文献报道占乳腺癌发病率＜1%[2]，在2012版WHO乳腺肿瘤的病理及遗传学分类中定为导管内乳头状病变的一种独立亚型。其病理特点为肿瘤有清楚的边界，肿瘤细胞呈实体状，实性区有纤维血管轴心，细胞异型性较小呈较为一致卵圆形或梭形，细胞内外常有粘液分泌，多具有神经内分泌分化特征[3]。由于其生物学行为有争议，且病理形态学上易与导管上皮高度增生的良性病变或实性型导管原位癌等混淆，故本文对10例乳腺实性乳头状癌临床病理特点及免疫表型进行分析，以增加对此少见特珠类型乳腺癌的认识。

1 资料与方法

1.1 临床材料收集三明市第一医院病理科2013～2016年诊断为乳腺实性乳头状癌10例。

1.2 方法所有标本均常规制片，由10%中性福尔马林固定，脱水，用石蜡包埋，常规切片，苏木素-伊红染色，显微镜下观察切片，免疫组化染色采用EnVision法，具体步骤严格按照说明书进行，使用抗体均由福州迈新生物提供，包括ER、PR、c-erbB-2、CK5/6、P63、Calponin、CD10、Ki-67、Syn及CgA。

2 结果

2.1 临床资料10例实性乳头状癌患者均为女性，年龄51～75岁，平均年齡63岁，肿瘤发生于左侧乳腺6例，右侧乳腺4例；其中7例为原位癌，3例伴部分区域浸润性癌，浸润灶与原位癌病理形态学和免疫组化标记相同。10例患者均有乳腺肿物，其中4例有乳头溢液或溢血，术前其中有3例诊断乳腺癌，术中冰冻切片诊断均证实为乳腺癌。

2.2 巨检10例中，2例行肿物切除手术，8例行乳腺癌改良根治手术，肿瘤最大直径0.7～4.6 cm，平均2.5 cm，与周围组织界限清楚，切面颜色呈灰白灰黄色，质地中等，其中2例见有囊性变。

2.3 镜检肿瘤未见明显包膜，与周围组织界清，肿瘤细胞排列呈实体状结构（图1A），实体状细胞巢大小不一，内见纤维血管轴心（图1B），肿瘤细胞卵圆形或梭形，细胞核级别为低级别至中级别，核分裂＜5个/10 HPF，肿瘤细胞排列呈流水样、假菊形团样结构，部分周围可呈栅栏状排列，7例肿瘤细胞内或腺腔可见黏液分泌，7例肿瘤细胞巢周围轮廓较光滑，边界清楚，未见肿瘤间质反应，部分实性细胞巢中可见囊腔，腔内见浆液性或血性液体，3例浸润性癌巢排列呈条索样或不规则结节样结构（图1C），周围见肿瘤间质反应。

图1 乳腺实性乳头状癌形态特点Figure 1 Morphological features of solid papillary carcinoma of the breast注：A.肿瘤细胞呈实体状结构；B.实体状细胞巢内见纤维血管轴心；C.实体状结构周围肿瘤细胞向间质浸润

2.4 免疫表型7例肿瘤细胞巢周围可见p63、Calponin或CD10阳性细胞，但为散在分布的肌上皮细胞免疫标记阳性（图2A），导管上皮增生的细胞周围可见到连续的肌上皮细胞，3例伴浸润性癌区域的癌巢周围无p63、Calponin或CD10阳性细胞（图2B）。10例ER、PR均强阳性且高表达（图2C，2D），c-erbB-2无表达，实性结节肿瘤细胞CK5/6均阴性（图2G），Ki-67指数≤2 0%（图2 F），神经内分泌标记呈双阳性或单阳性表达，CgA阳性表达率70%，Syn阳性表达率为80%（图2E），其中1例两者均阴性。

图2 乳腺实性乳头状癌免疫组织化学染色结果Figure 2 Immunohistochemical expressions of solid papillary carcinoma of the breast注：A，部分肿瘤细胞巢周围见散在分布的肌上皮细胞P63阳性EnVision两步法；B，导管上皮增生的细胞周围可见到连续的肌上皮细胞P63阳性，部分肿瘤细胞巢周围肌上皮细胞P63阴性EnVision两步法；C，实性乳头状癌ER强阳性且高表达EnVision两步法；D，实性乳头状癌PR强阳性高表达EnVision两步法；E，实性乳头状癌神经内分泌免疫标记Syn阳性EnVision两步法；F，肿瘤细胞Ki-67阳性EnVision两步法；G，肿瘤细胞CK5/6均阴性EnVision两步法

3 讨论

乳腺实性乳头状癌是一种特珠类型乳腺癌，在2012版WHO乳腺肿瘤的病理及遗传学分类定为导管内乳头状病变的一种独立亚型[4]。临床检查肿瘤界限清楚，形态学上肿瘤细胞核异型轻，尤其冰冻切片需要与导管上皮高度增生的良性病变鉴别，有研究显示乳腺实性乳头状癌的预后良好[4]，所以本病的诊断及鉴别诊断非常重要。本组收集10例近年来诊断乳腺实性乳头状癌的病例，对病理特点及免疫表型进行分析，以增加对此少见特珠类型乳腺癌的认识。

3.1 临床特征乳腺实性乳头状癌在临床上好发于老年女性，有文献报道乳腺实性乳头状癌伴浸润性癌可发生于年轻女性[4]，本组10例实性乳头状癌患者年龄51～75岁，平均年龄63岁，本组研究伴浸润性癌患者有2例为51岁。肿瘤好发于乳头和乳晕旁，乳腺肿块及乳头溢液或溢血是常见的临床表现，患者约25%有乳头溢液[2]，本组10例均有乳腺肿块，4例患者因近日出现乳头浆液性或血性溢液来就诊。肿块界限清楚，临床常常难以判断肿瘤性质，本组10例中仅3例在术前诊断乳腺癌，其余考虑乳腺增生病变或良性肿瘤，在术中冰冻切片时，结合患者年龄及以上临床特征性的表现，需考虑此病可能。对乳腺原位实性乳头状癌体积较小者可行肿瘤切除即可，本组8例行乳腺癌改良根治手术，需结合肿物大小及临床病理诊断，避免治疗过度。

3.2 诊断及免疫组化乳腺实性乳头状癌主要特点为终末导管小叶单位膨胀性生长，肿瘤细胞呈实性生长方式，有明显的纤维血管轴心，所以命名为实性乳头状癌[4]，无明显乳头结构，肿瘤细胞可表现为流水样排列[1，5]，亦可表现假菊形团样结构，部分周围可有栅状排列；肿瘤细胞异型性较小呈较为一致卵圆形或梭形，细胞质较丰富嗜酸性，细胞核级别为低级别至中级别，核分裂像较少见，部分病例的肿瘤细胞内外可见黏液分泌，但并不是诊断必需的[1，5]，根据上述特征性的形态学改变，结合患者临床特征，典型乳腺实性乳头状癌可明确诊断。免疫组化:乳腺实性乳头状癌的肿瘤细胞ER、PR弥漫强阳性表达，肿瘤细胞c-erbB-2均阴性，c-erbB-2基因无扩增，肿瘤细胞不表达CK5/6[6]，有文献报道219例中国人乳腺实性乳头状癌的Ki-67增殖指数为5.8%～11%[7-8]，大多数乳腺实性乳头状癌表达Syn、CgA，但也不是诊断必需的，本组10例乳腺实性乳头状癌肿瘤细胞ER、PR强阳性且高表达，肿瘤细胞c-erbB-2均阴性，Ki-67指数≤2 0%，提示患者预后较好，可用三苯氧铵治疗;10例乳腺实性乳头状癌CgA和Syn阳性率分别为70%和80%，为双阳或单阳，其中1例两者均为阴性。

乳腺实性乳头状癌属于原位癌或是膨胀性生长的低级别浸润癌，在生物学行为上有争议。2012年WHO乳腺肿瘤分类将其分为原位实性乳头状癌和实性乳头状癌伴浸润两类[4]。对于癌巢边缘形态规则且光滑者，免疫组化显示有肌上皮标记，宜归为原位癌，有学者认为此时癌巢周围肌上皮免疫标记如为阴性时，也不应归入浸润性癌[4]，若判断浸润有疑惑时，应视为一种原位癌[4]，不能仅以导管周围肌上皮消失诊断为浸润性癌，应该根据细胞形态结构和两种以上肌上皮免疫标记综合判断。因为其预后和普通低级别导管原位癌相似[4]，据随访资料报道，此类患者预后好，很大比率的患者未见复发[8]。研究发现，普通导管原位癌与正常导管周围肌上皮相比较，肌上皮在导管原位癌周围阳性率明显降低[9]，表明可能因肿瘤细胞与肌上皮相互作用结果。WHO工作组2011年推荐，若不能确定是否浸润，应按照原位癌分期及治疗。若癌巢边缘不规则不光滑呈锯齿样或地图样，完全缺乏肌上皮，或出现肿瘤间质反应，应提示为浸润性癌[5]，浸润性成分可以相似于原位癌或为普通型浸润癌，也可为黏液癌等，最常见浸润性癌为黏液性癌[5]，但实性乳头状癌伴普通型浸润性癌时，浸润癌分级及分期决定患者预后[4-5]。因此，对于乳腺实性乳头状癌，应充分细致取材，以防伴发的浸润性癌遗漏。乳腺实性乳头状癌淋巴结较少发生转移，预后良好，所以，准确及时诊断和治疗具有重要意义。

3.3 鉴别诊断①普通型导管增生的乳头状瘤：见两种细胞增生，形成不规则边窗或腔隙，增生的导管上皮细胞形态缺乏一致性，细胞缺乏极性，CK5/6阳性，神经内分泌标记阴性，少见粘液分泌；②实性导管原位癌：肿瘤细胞异形较明显，核分裂多见，常缺乏纤维血管轴心，神经内分泌标记阴性等；③包裹性乳头状癌:其特征为肉眼观察见一大囊腔，肿瘤的周围可见厚的纤维包膜，以乳头状结构为主，免疫组化肌上皮染色阴性；④黏液表皮样癌：有黏液分泌及相类似中间型肿瘤细胞，但ER、PR呈阴性表达；⑤富于细胞型黏液腺癌：肿瘤细胞形态单一，肿瘤细胞巢散于黏液湖中，可见细胞性乳头，神经内分泌标记呈阳性。

3.4 预后与治疗如癌局限导管内，患者预后良好；若癌巢周肌上皮完全缺如，但癌巢边缘形态规则且光滑，不伴毁损性浸润，认为是低级别浸润性癌，肿瘤呈膨胀性生长，临床治疗按照导管位癌处理；伴其它类型浸润性癌时患者复发转移率较高[5]。

总而言之，乳腺实性乳头状癌是一种具有特征性临床病理形态及免疫组化表型的乳腺癌，好发老年女性，常见乳腺肿块及乳头溢液或溢血，肿瘤有清楚的边界，肿瘤细胞异型性较小，细胞核级别为低级别至中级别，常具有神经内分泌分化特征，细胞内外常有黏液分泌；免疫表型：ER、PR均强阳性且高表达，c-erbB-2无表达，神经内分泌免疫标记常呈阳性，肿瘤细胞CK5、6无表达，临床可用空心针穿刺[10]或手术切除乳腺肿物做病理检查，确诊需要依赖病理形态特点和免疫组化染色鉴别，患者预后良好。因此，正确认识、及时准确诊断和治疗有非常重要意义。

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Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast

Xu Hai-ying,Chen Hong-ying
(Department of Pathology,The first hospital of Sanming of Fujian medical university,Sanming,Fujian,365000,China)

Objective To study the clinicopathologic feature and enhance the understanding of solid papillary carcinoma of the breast．Methods The clinical pathological data of 10 cases of solid papillary carcinoma of the breast were analyzed and marked by immunohistochemical staining.Results 10 cases were females with age 51 to 75 years old.The clinical features were a palpable mass and nipple discharge.Microscopy showed solid structure and that fine delicate fibrovascular septa were amid the solid area.The tumor cells were more consistent with oval or spindled and nuclear levels were between low to mid-level.Immunophenotypically:all cases were strongly positive for ER and PR and positive rates were high,negative for c-erbB-2,tumor cells were negative for CK5/6;Seven cases showed positive for p63,Calponin or CD10 around the nodules and three cases were completely negative for p63,Calponin or CD10 around the partial nodules;The positive expression rates of CgA were 70%and Syn were 80%;The positive rate of Ki-67 was≤2 0%.Conclusion Solid papillary carcinoma of the breast is a rare breast tumor,has clinicopathologic and immunophenotypic features,it has a better clinical prognosis,differential diagnosis is important.

Breast;Tumor;Solid papillary carcinom;Clinical pathology

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.26.005