全肺灌洗技术对肺泡蛋白沉着症患者的临床疗效及疗效预测因素分析

黄超 王在义⋆

全肺灌洗技术对肺泡蛋白沉着症患者的临床疗效及疗效预测因素分析

黄超 王在义⋆

目的 评估全肺灌洗技术对肺泡蛋白沉着症（PAP）患者的疗效及安全性，并对疗效预测因素进行分析。方法 分析2000年1月至2016年11月36例PAP患者行全肺灌洗术治疗前后的呼吸困难症状评分（MMRC评分）、肺功能、动脉血气分析及胸部影像学变化，依据灌洗术后MMRC评分改善情况分为改善组和无效组，并对两组患者一般资料及灌洗术中相关指标进行比较，评估全肺灌洗术治疗过程的安全性。结果 经全肺灌洗术后，患者肺功能、MMRC评分、血气分析指标及影像学方面均较术前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中改善组26例，无效组10例，两组患者在合并慢性支气管炎比例（%）、灌洗前MMRC评分、术中低氧血症比例（%）以及灌洗持续时间方面比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。36例患者均安全完成全肺灌洗术，灌洗过程中患者生命体征较平稳，未出现严重并发症。结论 全肺灌洗术治疗PAP疗效确切，安全性好，但对于合并慢性支气管炎和严重呼吸困难的患者效果欠佳，灌洗过程中应注意避免低氧血症发生和灌洗时间过长。

肺泡蛋白沉着症 全肺灌洗术 疗效 安全性 预测分析

肺泡蛋白沉着症（PAP）是一种少见的弥漫性肺实质疾病，病因不明，最早由RoSen等［1］首先报道。PAP的主要病理表现为肺泡及细支气管腔内充满大量过碘酸雪夫（PAS）反应阳性的磷脂蛋白样物质，肺泡间隔正常且少有细胞浸润。支气管肺泡灌洗术已成为目前治疗PAP的首选手段，有效率约85%［2］。支气管肺泡灌洗通过去除PAP患者体内过量的肺泡磷脂样物质、抗GM-CSF抗体、肺泡巨噬细胞（GM-CSF的靶细胞），从而改善PAP患者的肺功能，缓解患者症状［3］。临床上肺泡灌洗术主要有全肺灌洗术（WLL）和支气管镜下分段肺泡灌洗术两种方式。本文回顾性分析WLL对PAP患者的疗效及安全性。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2000年1月至2016年11月新疆自治区职业病医院临床诊断PAP，并进行全肺灌洗术治疗的患者36例。所有患者病历资料齐全，均经支气管肺泡灌洗液过碘酸雪夫（PAS）染色阳性及支气管镜活检确诊，呼吸困难MMRC评分≥2分。排除标准：（1）确诊PAP但未行全肺灌洗术。（2）入院时临床诊断PAP，但行全肺灌洗术后排除PAP。（3）伴有其他严重器质性疾病。其中男20例，女16例；年龄29～62岁，平均年龄（49.6±7.4）岁。体重指数（25.4±7.4）kg/m2。36例患者均符合全肺灌洗术治疗指征［4］：（1）PAP诊断明确。（2）患者呼吸困难症状显著。（3）肺内分流＞10%。（4）典型的运动后低氧血症。依据MMRC评分改善情况进行分组，其中MMRC评分好转26例为A组，无效10例为B组。

1.2 全肺灌洗方法 准备物理振荡器、37℃无菌生理盐水20～40L及Robertshaw左主双腔支气管导管，纤维支气管镜。灌洗前数日防止呼吸道感染，灌洗当日禁饮水。术中患者取仰卧位，全身麻醉下插入Robertshaw左主双腔支气管导管，插管位置至关重要，是灌洗能否成功的关键，经纤维支气管镜定位后，将气管插管套囊充气膨胀至完全封闭气道，使左右侧完全隔开，先选择病变较重一侧用37℃无菌生理盐水反复灌洗，另一侧行全程呼吸机单肺纯氧通气。若两肺病变程度相似，则先行右肺灌洗，根据患者身高及体重的不同初始可灌入500～1000ml，5min后吸出，之后每次灌洗相同量的生理盐水，然后以80～120cmH2O的负压吸出肺灌洗液。详细记录每次出入量，灌洗过程反复进行，在灌洗过程中施行间歇震荡，交替吸引器吸引。灌洗术中密切观察患者的生命体征，氧饱和度，通气一侧肺的呼吸音及气道压（漏液及气道痉挛引起升高），心电图，避免和及时发现并发症并给予相应处理。灌洗液初始多为牛奶样，随着灌洗次数的增加，灌洗液逐渐转为清亮直至洗出液变清，灌洗单侧肺常需要10～20L生理盐水。

1.3 观察指标 收集患者全肺灌洗术中各检测指标［血清乳酸脱氢酶（LDH）、血气分析（PaO2、PaCO2、SaO2）、灌洗液总量、回收液比例（回收液总量/灌洗液总量）、灌洗液LDH、灌洗液LDH/血清LDH以及PAP患者灌洗前当天与灌洗后7d的肺功能（FEV1、FVC、DLCO）、影像学（肺CT、X线胸片）、血气分析（PaO2、PaCO2、SaO2）、临床症评分（呼吸困难严重程度MRC评分）和SF-36v2评分。其中MAC评分标准为：4分：明显气促，即穿衣、脱衣等稍许活动即可诱发气促；3分：走平地数分钟或距离100m左右即可诱发气促；2分：平地步行因气促比同龄人慢；1分：上坡或者平地急走时自觉气促；0分：除剧烈运动，一般活动均未觉气促。疗效评定标准：好转为MRC评分减少至少1分且MMRC≤3，无效则为MMRC评分无减少甚至增加且MMRC评分＞2分。回收左、右侧肺初始灌洗液，另加生理盐水至1000ml，充分摇匀后取10ml液体进行相关化验检查。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，计量资料用配对t检验或t检验，计数资料以百分率表示，用χ2检验，以P＜0.05表示为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PAP患者灌洗前后肺功能及MMRC评分比较 见表1。

表1 PAP患者灌洗前后肺功能比较（x±s）

2.2 PAP患者灌洗前后血气分析指标比较 在灌洗前20例（55.6%）患者动脉血氧分压（PaO2）不同程度降低，6例（16.7%）患者同时伴有PaCO2升高；灌洗后患者PaO2、肺泡-动脉血氧分压差［P（A-a）O2］与灌洗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 PAP患者灌洗前后血气分析指标比较（x±s）

2.3 PAP患者灌洗前后影像学变化 36例患者灌洗前影像学上均可见两肺弥漫性细小的结节状、斑块状或网织状边缘模糊的浸润阴影。灌洗后7d复查X线胸片或胸部CT发现24例患者影像学上双肺透亮度明显增加、斑片状模糊浸润影较前明显减少（见图1、2），12例患者X线胸片或胸部CT影像学无明显变化。

图1 灌洗前肺部CT

图2 灌洗后肺部CT

2.4 两组患者一般临床资料及术中指标比较 见表3。

表3 两组患者一般临床资料及术中指标比较（x±s）

2.5 安全性评价 36例患者共72例次全肺灌洗，术中未出现1例严重不良反应，如严重低氧血症，生理盐水流入对侧肺、呼吸抑制、低血压及支气管痉挛等。1例轻度低氧血症，血氧饱和度降至65%，快速检查后发现为双腔管位置移动导致通气侧漏液，快速调整双腔管位置后漏液停止，血氧饱和度升至正常，继续完成灌洗；1例患者在灌洗后第2天出现轻度肺水肿，给予利尿剂及吸氧等治疗后好转。

3 讨论

PAP因发病率罕见且临床症状不典型，易导致误诊误治，在20～50岁人群中高发，男性发病率较女性多，多伴有家族遗传倾向［5］，本资料与报道接近。PAP发病机制目前尚不明确，临床可分为先天型。原发型和继发型，其中原发型PAP最为常见，其可能与循环抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体有关［6］，先天型多在婴幼儿或儿童期发病，而继发型PAP患者则可伴发肺部感染、吸入粉尘等矿物质或化学物质以及伴有严重的免疫功能低下疾病［7］。PAP的病理特征为：肺泡内充满嗜伊红性细颗粒状蛋白样物质、肺泡Ⅱ型上皮细胞增生以及可见泡沫样肺泡巨噬细胞［8］。PAP患者影像学特征［9］：胸部X片检查两肺具有和肺水肿表现类似的空气支气管征，或可见弥漫性毛玻璃致密阴影和微小结节状实变影，胸部CT主要表现则为双肺斑片状阴影，具体表现为“地图征”、“铺路石征”，部分患者可有实变影或淋巴结肿大。目前对于PAP诊断方法有经CT引导下经皮肺穿刺、经纤维支气管镜以及胸腔镜等方法取肺组织活检确诊，其中以经纤维支气管镜活检因操作简单、微创在临床上应用较多。

大部分PAP患者诊断时即已出现明显的喘憋、咳嗽等临床症状，并伴有不同程度低氧血症。本资料中20例（55.6%）出现明显低氧血症，肺功能均不同程度受损。对于此类患者必须进行有效治疗以避免长期低氧血症所引发脏器损伤。目前PAP患者的治疗以肺泡灌洗和GM-CSF替代治疗为主，但在国内PAP的治疗仍为肺泡灌洗，因国内在GM-CSF替代治疗的研究仍处于初级阶段。经纤支气管镜分段灌洗方法简单、安全但因患者无法耐受、且灌洗量少、回收率低等原因，逐渐在临床上较少应用。大容量全肺灌洗术采用生理盐水反复对肺泡进行灌洗回收，可直接清除沉积在肺泡的蛋白样物质、减少肺泡和远端细支气管内抑制巨噬细胞的因子，从而改善肺泡巨噬细胞功能进而改善肺通气和换气功能［10］。本资料在WLL术中先选择病变较重一侧用37℃无菌生理盐水反复灌洗，另一侧行全程呼吸机单肺纯氧通气，若两肺病变程度相似，则先行右肺灌洗，这是考虑到尽可能保持患者的肺通气、换气功能处于较好的状态以维持动脉血样饱和度在正常范围，避免低氧血症等不良反应产生。其次在灌洗过程中施行间歇震荡，交替吸引器吸引，反复灌洗，以保证肺泡壁沉积的蛋白样物质充分脱落洗净从而达到最大疗效。

本资料中36例患者经大容量全肺灌洗后，患者的肺功能指标FEV1%pred、FVC%pred、DLCO均升高（P＜0.05），MMRC评分较灌洗前显著降低（P＜0.05）；动脉血气指标PaO2较灌洗前明显升高（P＜0.05），肺泡-动脉血氧分压差［P（A-a）O2］较灌洗前明显降低（P＜0.05）；灌洗后7d复查胸片或胸部CT发现26例患者影像学上双肺透亮度明显增加、斑片状模糊浸润影较前明显减少；这表明全肺灌洗术对PAP患者的治疗效果良好。依据MMRC评分改善情况进行比较显示，与A组患者比较，B组患者合并慢性支气管炎比例较高，这类患者因多重复杂因素可能导致限制性肺通气功能障碍合并有阻塞性肺通气功能障碍而导致灌洗后呼吸困难症状无明显改善，提示对此类患者应在灌洗前充分改善慢性支气管炎症状及气道慢性炎症，可能提高WLL疗效；B组灌洗前MMRC评分较高，表明PAP患者如灌洗前呼吸困难显著则WLL效果可能欠佳，其具体机制需进一步研究证实，提示临床上应对PAP患者尽早诊断和适时治疗，本资料还发现B组灌洗持续时间较A组延长，同时B组回收率也较A组下降，推测灌洗时间越长肺泡细胞可能受到一定的损伤和肺泡周围毛细血管渗透性和回吸收增加导致肺水肿几率升高所致，故提示在WLL治疗PAP患者时应注意在保证灌洗彻底前提下尽量缩减灌洗时间。

综上所述，全肺灌洗术可显著改善PAP患者的肺功能和血气分析指标，使临床症状明显缓解，提高患者的生活质量；但对于伴有慢性支气管炎和严重呼吸困难的患者效果可能欠佳，需进一步探讨这类患者的治疗方案，同时灌洗时间可能也是影响治疗效果的因素之一。

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s】 Objective To evaluate the efficacy and safety of whole lung lavage in treatment of pulmonary alveolar proteinosis（PAP），and the factors for predicting clinical responses. Methods 36 cases of patients who diagnosed as PAP from Jan 2000 to Nov 2016 in Xinjiang autonomous region occupational disease hospital were recruited in the study.The changes of dyspnea symptom，lung function，arterial blood gas and chest image were compared before and after whole lung lavage treatment. According to MMRC score improvement situation，they were divided into improved group and invalid group，the general information and related indicators during the operation were compared in two groups.Meanwhile，the safety of whole lung lavage was evaluated. Results The lung function，MMRC score，hypoxia，hyperventilation and chest image were all obviously improved（P＜0.05）. According to MMRC score improvement situation，36 cases were divided into improved group(26 cases) and invalid group(10 cases). Accompanied chronic bronchitis percentage（%），MMRC score before whole lung lavage and irrigation duration were compared in two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）. The vital signs in the process of lung lavage were stable without serious complication. Conclusions The whole lung lavage is an effective and safe treatment for PAP，but the clinical effect for patient with chronic bronchitis or severe dyspnea may be poor，and should pay attention to avoid hypoxemia and overlong irrigation time during lavage process.

Pulmonary alveolar proteinosis Whole lung lavage Treatment Safety Forecast analysis

新疆自治区自然科学基金项目（201442137-31）

830054 新疆医科大学第一附属医院

*通信作者