阿尔茨海默病与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性

母海艳 吕继辉 李 沫 郝智慧 李文杰

(北京老年医院精神心理2科，北京 100095)

阿尔茨海默病与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性

母海艳 吕继辉 李 沫 郝智慧 李文杰

(北京老年医院精神心理2科，北京 100095)

目的探讨阿尔茨海默病(AD)与胰岛素抵抗的相关性。方法选取AD患者78例、2型糖尿病(T2DM)患者42例和同期体检健康者33例作为研究对象；按痴呆严重程度将AD组分为轻度痴呆组19例、中度痴呆组33例和重度痴呆组26例。测定各组受试者空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果HOMA-IR T2DM组(3.72±1.82)>AD组(2.05±1.40)>健康对照组(1.46±0.62)，各组间均有统计学差异(均P<0.05)。重度痴呆患者HOMA-IR水平(2.67±1.93)明显高于轻度(1.48±0.73)、中度痴呆患者(1.90±0.98)(均P<0.05)，轻度与中度患者之间无统计学差异(P>0.05)。结论胰岛素抵抗与AD有一定的相关性，减轻胰岛素抵抗有助于延缓AD病情进展。

阿尔茨海默病；2型糖尿病；胰岛素抵抗

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其发病机制尚未明确。自从在AD易发脑区发现胰岛素受体以来，AD与糖代谢功能异常的关系一直为人们关注，大脑血糖水平及胰岛素功能异常也可能是导致AD形成的重要原因〔1〕。近年来研究发现，胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2DM)可能与AD的高发病率具有相关性。有学者认为，AD是一种神经内分泌紊乱疾病，甚至称之为3型糖尿病〔1〕。Williams等〔2〕收集25篇关于AD危险因素的系统性综述和250篇论著性研究，发现在所有的随机、双盲研究中，糖尿病是与AD或认知功能减退密切相关的少数危险因素之一。本文分析AD与T2DM患者IR的相关性。

1 对象和方法

1.1研究对象 AD组78例，男36例，女42例，年龄60～90岁(平均77.05)岁，2011年1月至2013年11月在北京老年医院住院治疗，符合美国国立神经病学、语言障碍和脑卒中-老年痴呆和相关疾病协会工作组(NINCDS-ADRDA)标准。排除其他类型痴呆、抑郁、老年性良性健忘症、T2DM等。根据临床痴呆量表(CDR)评分将其分为轻度痴呆组19例、中度痴呆组33例及重度痴呆组26例。T2DM组42例，男19例，女23例，年龄67～86(平均75.41)岁，同期在北京老年门诊初次就诊或健康查体新发现、尚未进行治疗的T2DM患者，符合1997年美国糖尿病协会(ADA)的诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L，认知功能筛查正常。健康对照组33例，男19例，女14例，年龄63～84(平均75.06)岁，同期健康查体，既往无AD和T2DM史，认知功能筛查正常者。排除标准:①试验前2 w内合并急慢性感染,急性心脑血管疾病。②合并慢性疾病未得到有效控制。③肝、肾功能异常者。④高脂血症患者。患者本人或委托人签署知情同意书。

1.2血标本留取 所有受检者均隔夜空腹8 h以上，清晨平卧位，从肘静脉取静脉血，采用相应采血管，由有经验的专业护士统一采取。

1.3IR指标 采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价受试者IR情况。HOMA-IR=〔空腹血浆胰岛素(FINS)×FPG/22.5〕。

1.4生化指标测定 FPG、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，由生化室统一测定。FINS，采用放射免疫法，使用北京北方生物技术研究所胰岛素放射免疫分析药盒统一测定。

1.5统计学方法 采用SPSS13.0软件进行方差分析。

2 结 果

T2DM组FPG显著高于AD组和健康对照组(P<0.05)，AD组和健康对照组之间比较无统计学差异(P>0.05)；T2DM组和AD组，AD组和健康对照组FINS无统计学差异(P>0.05)，T2DM组明显高于健康对照组(P<0.05)；三组之间HOMA-IR T2DM组>AD组>健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。不同程度痴呆患者FPG水平比较无统计学差异(P>0.05)；重度痴呆组FINS水平及HOMA-IR显著高于轻、中度痴呆(P<0.05)，而轻、中度痴呆组间比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表1 三组FPG、FINS、HOMA-IR水平比较

与T2DM组比较：1)P<0.05；与AD组比较：2)P<0.05

表2 不同程度痴呆患者FPG、FINS、HOMA-IR水平比较

与重度痴呆组比较：1)P<0.05

3 讨 论

在脑内胰岛素不仅调节能量代谢，也是一种重要的神经营养因子，长时间严重缺乏胰岛素可以导致神经元退行性变〔3〕。正常大鼠海马区内注射胰岛素能够显著提高空间记忆能力〔4〕。IR是指组织细胞对生理浓度胰岛素的生物反应性不敏感或无反应，可以通过影响Aβ代谢、导致Tau蛋白异常磷酸化、影响突触功能、影响能量代谢、调控信号传导、导致低血糖、改变脑组织的神经生理功能加速大脑老化的进程等机制影响认知功能障碍的发生发展〔5～9〕。本研究提示IR可能在AD的发生中起到一定的作用，但AD患者的IR情况并不如T2DM患者那么明显，说明可能有更多IR外的因素在AD的发病中发挥作用。

近年来，与糖尿病相关的认知功能障碍逐渐受到人们重视，它主要是指糖尿病患者出现轻、中度认知功能下降〔10〕，表现为思维迟钝，学习、记忆能力下降，自我护理能力下降，依赖性增强等〔11〕。IR和胰岛素缺乏是糖尿病发病的两大机制，在T2DM患者存在明确的IR。如果IR亦在AD的发生中起作用，那么AD和T2DM就存在共同的发病基础。T2DM患者因为存在IR，也是发生AD的高危人群。对T2DM患者进行早期AD的筛查可能具有更高的临床价值。

AD目前尚无有效的治疗方法，随着病程的延长认知功能逐渐下降。岳红梅等〔12〕研究显示AD患者痴呆严重程度随着IR程度加重而加重，改善IR，防治动脉粥样硬化，保护神经元，有利于改善AD患者病情及预后。本研究提示IR可能与AD的病情进展相关。增加外周胰岛素敏感性的主要方法是控制体重及使用胰岛素增敏药物〔13〕。这些改善IR的方法也可能对AD患者病程进展有延缓作用。

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2Williams JW，Plassman BL，Burke J，etal. Preventing Alzheimer′s disease and cognitive decline〔J〕.Evid Rep Technol Assess(Full Rep)，2010;193(4)：1-727.

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4McNay EC,Ong CT,McCrimmon RJ,etal.Hippocampal memory processes are modulated by insulin and high-fat-induced insulin resistance〔J〕.Neurobiol Learn Mem,2010;93(4):546-53.

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6Gasparini L，Netzer WJ，Greengard P，etal.Does insulin dysfunction play a role in Alzheimer′s disease〔J〕?Trends Pharmacol Sci,2002;23(2)：288-93.

7Moloney AM，Griffin RJ，Timmons S,etal.Defects in IGF-1 receptor,insulin receptor and IRS-1/2 in Alzheimer′s disease indicate possible resistance to IGF-1 and insulin signaling〔J〕.Neurobiol Aging,2010;31(2):224-43.

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10Pasquier F,Boulogne A,Leys D,etal.Diabetes mellitus and dementia〔J〕.Diabetes Metab,2006;32(5):403-14.

11Hanyu H，Sato T，Kiuchi A，etal.Pioglitazone improved cognition in a pilot study on patients with Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment with diabetes mellitus〔J〕.J Am Geriatr Soc,2009;57(1):177-9.

12岳红梅，孙平霞，张素兰,等.阿尔茨海默病与胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的相关研究〔J〕.实用心脑血管病杂志,2014;22(1)：39-41.

13Sinclair AJ,Girling AJ,Bayer AJ,etal.Cognitive dysfunction in older subjects with diabetes mellitus:impact on diabetes self-management and use of care services〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2000;50(3):203-12.

〔2016-05-08修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

母海艳(1979-)，女，硕士，副主任医师，主要从事老年医学、痴呆研究。

R587；R743

A

1005-9202(2017)17-4270-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.048