2型糖尿病肾病与血清胆红素的关系

周园媛，王战建，丘红梅，李 薇

(1. 玉溪市人民医院 内分泌科，云南 玉溪 653100；2.河北医科大学第三医院 内分泌一科，河北 石家庄 050051)

·论著·

2型糖尿病肾病与血清胆红素的关系

周园媛1，王战建2，丘红梅1，李 薇1

(1. 玉溪市人民医院 内分泌科，云南 玉溪 653100；2.河北医科大学第三医院 内分泌一科，河北 石家庄 050051)

目的 通过研究2型糖尿病肾病患者血清胆红素浓度水平以探讨其在微血管病变的临床意义。方法 选取2型糖尿病患者525例，以尿白蛋白肌酐比值(ACR)为分组依据，分为正常白蛋白尿组(尿ACR正常：即 男<2.5 mg/mmol，女<3.5 mg/mmol)299例；早期糖尿病肾病组(尿ACR 男：2.5～30.0 mg/mmol，女3.5～30.0 mg/mmol)116例；临床糖尿病肾病组(尿ACR>30 mg/mmol且排外肾衰竭患者)110例。比较3组患者血清胆红素水平的差异。应用非条件Logistic逐步回归法对其危险因素进行多因素分析。结果 临床糖尿病肾病组血清总胆红素，直接胆红素，间接胆红素，较早期糖尿病肾病组、正常白蛋白尿组均低(P<0.05)。非条件Logistic逐步回归法显示血清总胆红素是糖尿病肾病的保护因素。结论 血清总胆红素水平与2型糖尿病肾病的进展呈负相关。

糖尿病肾病；氧化应激；胆红素；尿白蛋白与肌酐比值

近年来越来越多的研究认为胆红素具有抗氧化作用。既往基于胆红素与糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)关系的研究多以24小时尿白蛋白排泄率(24 hours urinary albumin excretion rate，UAER)作为分组依据。但UAER检测需留取24小时尿液，操作繁琐，耗时长，患者依从性差，易造成实验误差。而尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR)检测只需留取单次随机晨尿即可，且保持相对恒定，能较为准确、客观地反映肾脏损伤情况。本研究以尿ACR为分组依据，通过研究各组间2型糖尿病肾病患者的血清胆红素水平以探讨其在微血管病变的临床意义。

1 资料与方法

1.1 病例选择 玉溪市人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者近525例，均符合1999年.WHO制订的2型糖尿病诊断标准。排除标准：①经腹部彩色超声证实存在肝胆系统疾病的患者、以及具有症状的胆道疾病、脂肪肝、肝功能明显异常者[丙氨酸转氨酶(ALT)>80 U/L及(或)天冬氨酸转氨酶(AST)>80 U/L]以及各型肝炎患者。②糖尿病酮症、高渗等急性并发症、感染等应急情况。③正在服用利尿剂、利胆药、降脂药及其他影响肝功能药物的患者。④各种急慢性炎性反应及风湿性疾病患者。⑤溶血、贫血、心功能不全、恶性肿瘤、营养不良等患者。

1.2 分组 根据患者ACR分为正常白蛋白尿组：尿ACR正常，即男<2.5 mg/mmol，女<3.5 mg/mmol；早期糖尿病肾病组：尿ACR 男：2.5～30.0 mg/mmol，女3.5～30.0 mg/mmol；临床糖尿病肾病组：尿ACR>30 mg/mmol，排除肾衰竭患者。

1.3 参数测定

1.3.1 体格检查 记录患者性别、年龄、糖尿病病程等一般资料，测量身高、体重、腰围和血压，计算体重指数(body mass index，BMI)。

1.3.2 生化指标检测 受检者晚餐后禁食8～10小时，次日空腹采静脉血，3小时天内分离血清，采用美国Beckman Coulter自动生化分析仪，测定血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)含量。同时检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FBG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C)、尿酸(serum uric acid，SUA)等指标。采用高压液相法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。采用酶促化学发光法检测单次晨尿样本中的白蛋白浓度(美国DPC公司IMMU-LITE 2000 化学发光仪)，用Jaffe碱性苦味酸法测定肌酐浓度(日立7600全自动生化仪)，尿ACR以白蛋白(mg)/肌酐(mmol)表示。

2 结 果

2.1 指标变化 各组TG、FBG等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。临床糖尿病肾病组组和早期糖尿病肾病组SUA、HbA1c、年龄、病程、BMI水平均高于正常白蛋白尿组，而TBIL含量均低于正常白蛋白尿组(P<0.05)。见表1。

表1 3组2型糖尿病患者基本资料比较

注： 与正常白蛋白尿组比较，*P<0.05；与早期糖尿病肾病组比较，△P<0.05

表2 糖尿病肾病危险因素的非条件Logistic逐步回归分析

2.2 Logistic分析 对DN危险因素进行非条件Logistic分析，以DN为因变量，SUA、HbA1c、年龄、病程、BMI是DN的危险因素，TBIL是DN的保护性因素。见表2。

3 讨 论

2型糖尿病及其并发症不仅对人体健康造成严重危害，而且对个人和国家带来了巨大的经济负担。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)预计截至2035年，亚洲将成为糖尿病的患病“重灾区”，主要分布在中国、印度、印度尼西亚、日本[1]。

DN是最常见也是最严重的糖尿病微血管病变之一。糖尿病患者一旦出现DN，其病理变化往往呈进展趋势，且无法轻易逆转。在美国，近40%终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)是DN发展而来。2007-2010年糖尿病流行病学数据显示，中国糖尿病患病人口已超过1亿，防治并发症已成为当前的重要任务。DN作为中国ESRD的主要来源，其地位呈逐年上升趋势[2-3]。因此，DN的早期诊断和有效的治疗策略变得尤为重要，寻找能够预测DN发生、发展的新型生物标志物将为临床工作带来极大便利。近年研究已证实氧化应激是DN发生、发展的重要环节[4]。因此，“抗氧化”将成为延缓DN进展的重要环节[5]。

胆红素一直被认为是对人体有害的代谢产物，是评估肝功能受损严重程度的指标之一[6]。然而近年的研究表明，胆红素作为体内重要的抗氧化、抗炎、抗肿瘤因子，发挥着重要的生物学作用[7-10]。胆红素作为机体内源性抗氧化系统的成员之一，与水溶性抗氧化剂(如谷胱甘肽)相比，胆红素能更有效地抑制脂质过氧化、减弱低密度脂蛋白氧化，并减少活性氧的生成[11-13]。

既往多项研究证实TBIL水平的升高可降低糖尿病患者发生冠心病、心肌梗死、脑梗死及其他外周血管病变等大血管并发症的风险[14-15]。近来，血清TBIL水平与糖尿病微血管并发症之间的关系亦引起人们的重视。多项研究表明二者之间存在负相关关系[16-18]。同时荟萃分析显示血清TBIL水平可作为2型糖尿病肾病的生物标记，有助于早期DN的诊断[19-21]。

综上所述，胆红素通过发挥其潜在的抗氧化作用，阻断了氧化应激介导的相关血管病变的发生、发展。

本研究选取的2型糖尿病患者，根据患者尿ACR分为正常白蛋白尿组、早期糖尿病肾病组及临床糖尿病肾病组。经非条件Logistic逐步回归分析显示，SUA、HbA1c、年龄、病程、BMI、TBIL与DN的发生存在相关性。SUA、HbA1c、年龄、病程、BMI是DN的危险因素，TBIL是DN的保护性因素。因此，随着年龄的增长、糖尿病病程的延长，患者进展为DN的概率也越大，而良好的控制血糖、SUA，可能对延缓DN的发生是有益的。本研究中临床糖尿病肾病组的TBIL、DBIL、IBIL，均较早期糖尿病肾病组、正常白蛋白尿组低，可见血清胆红素与DN密切相关，血清胆红素水平越高，DN的发病率或进展程度就会越低。

本研究结果提示，应重视胆红素在DN并发症中的保护作用，早期监测及干预治疗可能有降低DN发生发展的作用。

[1] Whiting DR，Guariguata L，Weil C，et al. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract，2011，94(3):311-321.

[2] Huang WH，Chen CY，Lin JL，et al. High body mass index reduces glomerular filtration rate decline in type II diabetes mellitus patients with stage 3 or 4 chronic kidney disease[J].Med，2014，93(7)：e41.

[3] Gerstein HC，Mann JF，Yi Q，et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events， death，and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals[J]. JAMA，2001，286(4)：421-426.

[4] Giacco F，Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications[J]. Circ Res，2010，107(9)：1058-1070.

[5] Koya D，Hayashi K，Kitada M，et al. Effects of antioxidants in diabetes-induced oxidative stress in the glomeruli of diabetic rats[J]. J Am Soc Nephrol，2003，14(8 Suppl 3)：S250-253.

[6] Vitek L，Ostrow JD. Bilirubin chemistry and metabolism： harmful and protective aspects[J]. Curr Pharmal Des，2009，15(25)：2869-2883.

[7] Gazzin S，Vitek L，Watchko J，et al. A novel perspective on the biology of bilirubin in health and disease[J].Trends Mol Med， 2016，22(9): 758-768.

[8] Chan KH，Sullivan DR，et al. Plasma total bilirubin levels predict amputation events in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)study[J]. Diabetologia，2013，56(4)：724-736.

[9] Breimer LH，Mikhailidis DP，O′Connell LL. Is bilirubin a marker of vascular disease and/or cancer and is it a potential therapeutic target?[J].Curr Pharmal，2011，17(33)：3644-3655.

[10] Leem J，Koh EH，Jang JE， et al. Serum total bilirubin levels provide additive risk information over the framingham risk score for identifying asymptomatic diabetic patients at higher risk for coronary artery stenosis[J]. Diabetes Metab J， 2015， 39(5)：414-423.

[11] Boon AC，Lam AK，Gopalan V，et al. Endogenously elevated bilirubin modulates kidney function and protects from circulating oxidative stress in a rat model of adenine-induced kidney failure[J].Sci Rep，2015，5：15482.

[12] Nascimento H，Alves AI，Coimbra S，et al. Bilirubin is independently associated with oxidized LDL levels in young obese patients[J]. Diabetol Metab Syndr，2015，7：4.

[13] Sedlak TW，Saleh M，Higginson DS， et al.Bilirubin and glutathione have complementary antioxidant and cytoprotective roles[J]. Proc Natl Acad Sci ，2009，106(13)：5171-5176.

[14] 张翠婕，崔盛.血清胆红素、同性半胱氨酸水平与老年冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析[J].临床荟萃，2016，31(11)：1202-1205.

[15] Liu M，Li Y，Li J，et al. Elevated serum total bilirubin levels are negatively associated with major diabetic complications among Chinese senile diabetic patients[J]. J Diabetes Complications，2017，31(1)：213-217.

[16] Fukui M，Tanaka M，Shiraishi E，et al. Relationship between serum bilirubin and albuminuria in patients with type 2 diabetes[J]. Kidney Int，2008，74(9):1197-1201.

[17] Yasuda M，Kiyohara Y，Wang JJ，et al. High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy: the Hisayama Study[J]. Ophthalmology，2011，118(7):1423-1428.

[18] Wang J， Li Y，Han X，et al. Association between serum bilirubin levels and decline in estimated glomerular filtration rate among patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes Complications，2016，30(7): 1255-1260.

[19] Zhang D，Zhu B，Zhang W，et al. Total bilirubin level may be a biomarker of nephropathy in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of observational studies based on MOOSE compliant[J].Medicine(Baltimore)，2017，96(1)：e5765.

[20] Zhu B，Wu X，Bi Y，et al. Effect of bilirubin concentration on the risk of diabetic complications：a meta-analysis of epidemiologic studies[J]. Sci Rep，2017，7：41681.

[21] Boon AC，Bulmer AC，Coombes JS，et al. Circulating bilirubin and defense against kidney disease and cardiovascular mortality: mechanisms contributing to protection in clinical investigations[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2014，307(2)：F123-136.

Relationship between serum bilirubin and type 2 diabetic nephropathy

Zhou Yuanyuan1， Wang Zhanjian2， Qiu Hongmei1， Li Wei1
1.DepartmentofEndocrinology，People’sHospitalofYuxi，KunmingMedicalUniversity，Yuxi653100，China; 2.FirstDepartmentofEndocrinology，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China

ZhouYuanyuan，Email：943157026@qq.com

Objective To explore the relationship between bilirubin level and diabetic neohropathy(DN).Methods A total of 525 patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) were selected and divided into three groups according to urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR): normal group(ACR in men<2.5 mg/mmol，ACR in women<3.5 mg/mmol) in 299 cases；early diabetic nephropathy group (ACR in men 2.5-30.0 mg/mmol，ACR in women 3.5-30.0 mg/mmol) in 116 cases；clinical diabetic nephropathy group (ACR>30 mg/mmol. Exclusions were patients with renal failure) in 110 cases. General data and serum bilirubin level were compared and analyzed among three groups.Results The serum total bilirubin(TBIL)，direct bilirubin and indirect bilirubin in normal group were all lower than those in early diabetic nephropathy group and normal group(P<0.05).Logistic regression analysis showed that TBIL was a protective factor for DN.Conclusion Serum TBIL level is negatively correlated with the progression of DN in T2DM patients.

diabetic nephropathies；oxidative stress； bilirubin；urinary albumin-to-creatinine ratio

周园媛，Email：943157026@qq.com

R692

A

1004-583X(2017)09-0767-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.008

2017-06-26 编辑:武峪峰