高剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者介入术后的临床研究

宋文静 曹爱华

·论著·

高剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者介入术后的临床研究

宋文静 曹爱华

目的观察高剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠脉介入(PCI)治疗后的安全性和临床疗效。方法120例PCI经PCI治疗的急性冠脉综合征患者，随机分为A、B两组，每组60例，2组在常规治疗的基础上分别给予阿托伐他汀80 mg/d、20 mg/d，观察2组用药后4周、12周的主要心血管事件(MACE)发生率(心肌梗死、心绞痛、再次进行血运重建、心脏性猝死)、血脂[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、三酰甘油(TG)]及超敏C-反应蛋白(hs-CRP)及不良反应。结果A组术后12周心脏缺血事件发生率低于B组(P<0.05)。2组血脂均下降，LDL-C达标率分别为76.4%和55.8%，A组高于B组(P<0.05)。hs-CRP水平降低，A组降低幅度高于B组(P<0.05)。不良反应：服药后4周A组3例、B组1例出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高<正常上限值3倍,2组差异无统计学意义(P>0.05)，胃肠道反应差异亦无统计学意义(P>0.05)。结论ACS患者PCI术后阿托伐他汀80 mg治疗提高LDL-c达标率、减少心脏缺血事件等方面效果明显，无严重的不良反应。

阿托伐他汀；急性冠脉综合征；经皮冠脉介入术

急性冠脉综合征(ACS)系冠状动脉内不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的急性心脏缺血综合征，它严重威胁着人类的健康。高血脂是冠心病发作的危险因素之一，他汀类药物为冠心病治疗的基础用药，而阿托伐他汀作为临床上较为常用的调脂药物，除了能减少肝细胞合成及储存胆固醇，降低血中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平作用以外，同时还能够抑制粥样斑块的炎性反应从而改善血管内皮功能的作用，然而国内目前缺少应用高剂量阿托伐他汀安全性的了解，因此临床上对其应用一直偏向于低剂量。本研究探讨ACS患者PCI术后应用高剂量阿托伐他汀安全性及其临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院心内科2015年1月至2016年5月期间的诊断为ACS并进行了PCI介入治疗的患者120例，其中男75例，女45例；年龄33～79岁，平均年龄(52.6±13.9)岁。患者随机分为A、B组，每组60例。A组中，男38例，女22例；年龄38～67岁，平均年龄(52.6±13.9)岁。B组中，男37例，女23例；年龄39～69岁，平均年龄(54.1±12.8)岁。全部患者均符合WHO诊断标准，血脂达标的判断标准为：LDL-C<1.8 mmol/L；排除标准：急性感染、创伤、风湿活动、慢性炎症、脑卒中、严重肝肾功能不全、癌症和对所用药物过敏的患者。2组临床资料如年龄、性别比、病史等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 2组患者在抗血小板、硝酸酯类、ACEI及B受体阻滞剂等常规治疗的基础上分别给予阿托伐他汀钙(立普妥，辉瑞制药公司，20 mg/片，下同)80 mg/d、20 mg/d进行治疗；停药指证：服药期间血清总胆固醇(TC)<2.6 mmol/L、肌酐≥221 μmol/L；肌酸激酶(CK)≥正常高限5倍、天冬酸氨基转移酶≥正常高限5倍。

1.3 观察项目 (1)分别于治疗前、治疗后4、12周抽空腹血检测血脂项目：总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)。并监测肝肾功能、心肌酶学标志物等生化指标。主要心血管事件(MACE)，定义为用药随访期间出现的心肌梗死、心绞痛、心源性猝死、心力衰竭及再次血运重建术。随访周期12周，电话联系患者，记录用药期间发生的MACE事件及相关不良反应等情况。

2 结果

2.1 冠脉介入资料及术后冠状动脉事件 A组55例(91.6%)和B组52例(85%)PCI成功。术后4周，A组2例发生心力衰竭，2例再发心绞痛无需住院治疗，心脏缺血事件发生率(7.2%)，B组心力衰竭5例、再发心绞痛需住院治疗3例、再发心肌梗死1例，无需住院治疗的2例，心脏缺血事件发生率(21.1%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；术后12周，A组1例发生心力衰竭，心脏缺血事件发生率(1.8%)，B组心力衰竭3例，2例再发心绞痛无需住院治疗，心脏缺血事件发生率(9.6%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组术后冠脉动脉事件的比较 例(%)

注：与A组比较，*P<0.05；与术后4周比较，#P<0.05

2.2 2组血脂水平的比较 2组术后4、12周LDL-C、TC水平与治疗前比较均显著下降且术后12周低于术后4周，差异均有统计学意义(P<0.05)。A组术后4、12周TC、LDL-C水平均低于B组，12周时LDL-C达标率高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血脂水平比较

注：与术前比较,*P<0.05；与术后4周比较,#P<0.05；与A组比较,△P<0.05

2.3 2组hs-CRP水平的比较 2组hs-CRP水平从术后4周开始均呈下降趋势，12周时更为显著，而且A组降低幅度更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血脂水平及hs-CRP比较

注：与术前比较,*P<0.05；与术后4周比较,#P<0.05；与A组比较,△P<0.05

2.4 2组安全性的比较 阿托伐他汀口服不同剂量PCI术后4周、12周两组的不良反应：A组有3例用药4周出现轻度ALT升高<正常上限值3倍，减半剂量后4周复查正常。B组1例用药4周出现轻度ALT升高<正常上限值3倍，未停药，动态观察4周复查正常。2组均未发生伴有磷酸肌酸激酶(CK)升高的肌肉疼痛及肌溶解,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组2例腹胀，B组1例轻微腹胀，均未停药，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

ACS具有病情变化快、临床表现复杂及病死率高等特点，其主要机制为冠脉粥样硬化易损斑块破裂后血栓形成，导致冠脉发生急性狭窄或闭塞。而目前PCT是治疗冠状动脉闭塞或狭窄病变的最有效的方法之一，能显著改善患者的症状及预后，因此越来越受到重视[1]。然而PCI术中，由于介入器械的应用，即球囊扩张导管的扩张作用及支架的植入均有可能损伤冠状动脉内皮细胞，导致炎性细胞的吸附、聚集，从而启动一系列炎性反应，引发心血管MACE的发生。研究显示PCI术后约有40%的患者出现心肌损伤，这也是其最常见的术后并发症[2]。大量临床研究证实，他汀类药物除了具有强效的降脂作用外，还具有稳定斑块、防止或延缓斑块破裂、抗炎、改善内皮细胞功能、降低低密度脂蛋白的氧化等多种机制。有效抑制血管平滑肌细胞增生及抑制血小板聚集等[3,4]。在一些大规模强化降脂临床研究如PROVE-IT[5]提示低密度脂蛋白不仅能大幅度降低心脏事件，甚至可以逆转动脉粥样硬化[6]。

表4 2组不良反应情况比较 例

不同剂量阿托伐他汀的安全性一些研究显示，他汀类药物降脂的幅度与其剂量呈明显依赖性。该研究采用阿托伐他汀80 mg/d(A组)、20 mg/d(B组)剂量时服药后4周A组3例、B组2例出现丙氨酸转氨酶(ALT)升高﹤正常上限值3倍(P>0.05)，均为一过性，无需停药，术后12周恢复正常，2组差异无统计学意义(P>0.05)，提示在PCI术后4周及ACS患者的早期肝功能的影响与其剂量大小有关，但服PCI术后12周后观察结果显示并差异无显著性，从而推测ACS患者初期转氨酶升高可能与其多种药物联合应用有关；此外，ACS急性期的患者由于其泵功能衰竭，而肝脏处于相对缺血缺氧期，亦对转氨酶升高产生一定影响。2组均无横纹肌溶解发生，与国内阿托伐他汀研究结果[7]一致。

阿托伐他汀80 mg/d的调脂疗效低密度脂蛋白(LDL-C)是ACS的独立危险因素，参与其发生发展过程，是启动和维持ACS患者炎性反应的基本因素[8]。本研究比较2组患者用PCI术前及PCI术后4周、12周的血脂水平，结果显示服药后4周，2组LDL-C及TC、hs-CRP水平降低幅度就有统计学差异，12周时更明显，A组较B组具有更进一步降低血脂水平的作用，且LDL-C达标率更高。说明服用80 mg/d阿托伐他汀更能显著提高ACS患者调脂治疗达标率，这与国内研究结果[9]一致。

不同剂量阿托伐他汀对血清hs-CRP水平的影响hs-CRP是冠心病的危险因子，是ACS最强的炎性标志物，与冠心病的发生、发展和预后有着密切的关系的原因是其能直接作用于血管内皮促进早期动脉硬化的发生。最近研究发现血清中hs-CRP水平与ACS患者再发心绞痛、心律失常、心力衰竭、再梗死及心源性猝死的发生率密切相关[10]。本试验结果显示，2组hs-CRP水平从术后4周开始均呈下降趋势，12周时更为显著，而且A组降低幅度更明显(P<0.05)。

不同剂量阿托伐他汀对冠状动脉事件的影响比较既往的一项临床试验研究结果显示：他汀类药物的临床获益与其服药时间周期存在密切相关性，即服药时间越长，临床获益越大，应用他汀类药物治疗1年、2年、3年及6年以后，其心脏MACE事件的发生危险分别下降11%、24%、33%、36%[11]。MIRACL的研究提示，ACS患者接受阿托伐他汀80 mg/d降低了早期再入院率及MACE事件[12]。本研究显示2组患者心力衰竭、再发心绞痛、脏缺血事件发生率在术后4周及术后12周均存在差异(P<0.05)。另外2组患者安全性上无统计学差异。因此本研究亦提示阿托伐他汀80 mg/d治疗在国内ACS在PCI术后患者短期内是安全有效的，这与国内外其他相关报道[13-15]一致。

综上所述，对于急性冠脉综合征PCI术后患者，应用阿托伐他汀80 mg/d治疗获得LDL-c更早的达标率，从而减轻PCI介入术中相关的心肌损伤，降低心脏MACE事件的发生率，显著改善患者的预后，提高患者的生活质量。但本研究随访时间短，故仍需监测药物副作用，以获得长期安全性评价。

1 Habib A,Lachman N,Christensen KN,et al.The anatomy of coronary sinus venous system for the cardiac electrophysiologist.Europace,2009,11:v15-v21.

2 张晓伟、盛力、李悦，等.不同类型对比剂对急性冠脉综合征患者PCI术后肾功能的影响.中国急救医学,2012,32:367-369.

3 Adelmouttalebl,Danchin H.C-reactive proteinand coronaryartydisease:Additional evidence of the implication an inflammatory process in acute coronar syndromes.Am Heart J,1999,137:346-351.

4 Rifal N,Rider PM.High sensitivity reactive protein:a novel and promising marker of coronary heary disease.Clinical Chemistry,2001,47:403-411.

5 Cannon CP,Braunwald E,Mccabe CH,et al.Intensive versusmoderate lipid lowering with statis after acute coronary syndromes.N Engl J Med,2004,350:1495-1504.

6 Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary at artherosclerosis:a randomized controlled trial.JAMA,2004,291:1071-1080.

7 温隽珉，董少红.阿托伐他汀不同剂量治疗急性冠脉综合征介入术后调脂疗效的比较.实用医学杂志，2005,21:530-532.

8 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志,2007,35:390-413.

9 董少红,温隽珉.阿托伐他汀40 mg对急性冠状动脉综合征介入术后患者的影响.中华心血管病杂志,2006,34:353-356.

10 Akkus MN,Polat G,Yurtdas M,et al.Admission lelvels of C-reactiv protein and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with acute myocardial infarction with and without cardiogenic shock or heart failure on admission.Int Hearth J,2009,50:33-45.

11 Topol EJ.Intensive Statin Therapy Aseachangeincardio Vascular Prevention.N Engl J Med,2004,350:1562-1564.

12 Schwartz GG,Olsson AG,Ezekowite MD,et al.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes:the MIRACL study:a randomized controlled trial.JAMA,2001,285:1711-1718.

13 叶广宁,欧家满,黄万里.不同剂量阿托伐他汀对冠心病介入治疗患者血脂的影响.齐齐哈尔医学院学报,2012,33:313-314.

14 Grundy SM,Cleeman JI,Merz CN,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ Guidelines.J AM Coll Cardiol,2004,44:720-732.

15 谢进,李欣，许臣洪,等.PCI围手术期阿托伐他汀强化治疗对冠心病患者术后再狭窄的影响.四川医学,2012,33:989-991.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.034

053000 河北省衡水市第四人民医院心内科

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1002-7386(2017)18-2842-03

2017-03-14)