不同年龄2型糖尿病患者维生素D水平与糖尿病周围神经病变的相关性

蒋韬 朱东林 高国芹 田伊茗 马宁 刘悦 陆强

·论著·

不同年龄2型糖尿病患者维生素D水平与糖尿病周围神经病变的相关性

蒋韬 朱东林 高国芹 田伊茗 马宁 刘悦 陆强

目的探讨不同年龄组2型糖尿病患者25-羟维生素D[25(OH)D]与糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral disease，DPN)的相关性。方法选取589例2型糖尿病患者进行横断面研究，按年龄将入组患者分为青年组(24～44 岁)、中年组(45～64 岁)、老年组(≥65 岁)，收集所有患者年龄、性别、病程、吸烟史、家族史、体重指数(BMI)、空腹血糖、空腹胰岛素、三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)，25(OH)D等临床资料，根据密歇根神经病变评分系统(MNSI)结合神经电生理检查诊断DPN，并进行统计学分析。结果3组之间性别、体重指数、吸烟史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素差异均无统计学意义(P>0.05)。25(OH)D水平随2型糖尿病患者年龄的增加逐渐下降。青、中年组非DPN患者25(OH)D水平均较DPN患者显著升高(P=0.013；P=0.043)，老年组患者DPN与非DPN组之间25(OH)D水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。二元Logistic回归分析显示低25(OH)D为青、中年2型糖尿病患者DPN的危险因素，在老年患者中差异无统计学意义(P<0.05)。结论25(OH)D是青中年2型糖尿病患者DPN的保护因素，由于25(OH)D在老年组DPN患者中水平较低，未发现维生素D对老年DPN患者存在保护作用。

糖尿病；2型；维生素D；糖尿病神经病变

近年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)逐渐成为世界性的公共健康问题，DM的患病率逐渐增加[1]，糖尿病性周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)在DM患者中发病率较高，在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的DM患者中DPN的患病率更高，有文献报道其发病率达50%～70%[2]，导致DPN患病率差异较大的原因之一在于诊断方法的不同。2001年中国流行病学调查发现，61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变，严重影响患者的生存质量，增加糖尿病足的发病风险，增加医疗费用，DPN已成为威胁DM患者生活质量的一个公共卫生问题。DPN的典型表现为双下肢麻木、感觉异常、痛觉过敏并在夜间加重，导致严重的睡眠功能紊乱。尽管国内外各指南均推荐了DPN的治疗方案，良好的血糖控制可以减少糖尿病神经病变的发生，并防止其进一步发展，然而临床上仅控制血糖对大部分患者神经病变症状的改善并不明显，故往往需联合使用针对病因治疗糖尿病周围神经病变的药物，但最好的治疗效果仅使患者的症状改善约50%，治疗效果受到药物副作用的限制[3]。许多研究试图揭开DPN发生机制的面纱，然而DPN的发病机制仍未被完全阐明。血糖控制不佳是公认的DPN最大的危险因素[4]，此外如年龄、高血压、糖尿病病程、血脂等均在DPN的发生发展中起一定作用。维生素D是一种类固醇激素，在钙磷和骨代谢方面发挥重要作用，25-羟维生素D[25(OH)D]是维生素D在体内储存的主要形式。越来越多的研究证明，维生素D与受体结合后产生抗炎、抗氧化应激、免疫调节等多种生物学效应，能够维持体内血糖稳态，影响糖尿病及其并发症的发生发展[5]。维生素D核受体和胰腺β细胞1α羟化酶的表达增加，通过基因启动子区域维生素D反应元件的出现调节胰岛素受体基因[6]，说明维生素D有调节胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性的潜能。25(OH)D是血液循环中维生素D的主要存在形式，血液浓度较稳定，因此25(OH)D普遍作为评价体内维生素D营养状况的指标。国内外已有研究证实25(OH)D是DPN的影响因素之一，许多大规模的临床研究均证实维生素D与2型DM之间存在显著负相关关系[7-9]，一些报道还显示补充维生素D能够改善DM患者的血糖控制和胰岛素抵抗[10]。维生素D可能通过调节血钙水平间接影响胰岛素抵抗，因为钙离子在胰岛素介导的对靶器官的功能中起重要作用[11]。多数研究认为DPN同时与年龄、糖尿病病程相关[12-15]，同时有报道显示，25(OH)D与年龄存在明显相关性[16,17]，因此年龄的混杂因素不可忽视。本文对2型糖尿病患者的年龄进行分层，探讨不同年龄段患者25(OH)D水平与DPN的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年至2015年在秦皇岛市第一医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者589例，其中男313例，女276例；平均年龄(55.64±13.66)岁，患者分为青年组120例(24～44 岁)，中年组319例(45～64 岁)，老年组150例(≥65 岁)。所有患者均符合符合1999年世界卫生组织(WHO)的2型糖尿病诊断标准。排除严重肝肾功能不全，1型糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病急性并发症(如：酮症或酮症酸中毒、高渗性昏迷)、甲状腺及甲状旁腺疾病、恶性肿瘤及代谢性骨病等，所有患者否认近期服用维生素D类药物。

1.2 方法

1.2.1 详细收集所有入组患者的临床资料：年龄、性别、病程、吸烟史、家族史、体重指数(BMI)、空腹血糖、空腹胰岛素、三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)，25(OH)D由艾狄斯公司提供的检测试剂盒采用ELISA方法检测(批内变异系数5.3%，批间变异系数4.6%。

1.2.2 DPN的诊断标准：根据密歇根神经病变评分系统(MNSI)结合神经电生理检查进行诊断，当患者肌电图显示运动传导速度或感觉传导速度减慢(≥2项)及MNSI评分(≥3分)分并有感觉异常、麻木、疼痛、刺痛，并排除其他病因后可诊断。

2 结果

2.1 不同年龄组间临床资料和生化指标比较 3组间性别比、BMI、吸烟史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素差异均无统计学意义(P>0.05)。随3组患者年龄的增加，糖尿病病程逐渐延长，25(OH)D水平逐渐下降(P<0.05)。见表1。

表1 不同年龄组2型糖尿病患者临床资料比较

2.2 不同年龄组间25(OH)D水平与DPN的关系 青年组、中年组非DPN患者25(OH)D水平均较DPN患者显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。而老年组非DPN与DPN患者25(OH)D水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同年龄组间25(OH)D水平与DPN的关系

2.3 不同年龄组间DPN危险因素二元Logistic回归分析 以DPN为因变量，年龄、性别、体重指数、吸烟史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素、糖尿病病程、25(OH)D水平为自变量，分别对3组患者进行二元Logistic回归分析，老年患者仅病程为DPN的独立危险因素(OR 1.086，95%CI：1.036～1.138，P=0.001)，青年、中年患者病程(OR 1.142，95%CI：1.085～1.201，P=0.005；OR 1.065，95%CI：1.007～1.126，P=0.027)、25(OH)D水平(OR 1.207，95%CI：1.058～1.375，P<0.001；OR 1.183，95%CI：1.044～1.339，P=0.008)均为DPN的独立危险因素。见表3。

3 讨论

维生素D最经典的生理作用是促进人体钙磷吸收，而最近的很多报道提示维生素D还与心血管疾病、肿瘤、多发性硬化、细菌感染、自身免疫病和阿尔兹海默症等疾病相关[18]。维生素D缺乏非常普遍，美国成人的患病率在25%～57%，维生素D缺乏在一定程度上增加1型和2型糖尿病的患病率，DM患者的维生素D缺乏也更佳普遍，同时维生素D缺乏还能够增加DM患者的微血管病变风险[19]。Jung等[20]的研究认为维生素D缺乏在不同性别的DM患者中微血管并发症风险不同，男性维生素D缺乏者DPN风险增加，而女性维生素D缺乏者糖尿病肾病风险增加。

表3 不同年龄组间DPN危险因素二元Logistic回归分析

糖尿病神经病变(diabetic neuropathy，DN)是DM最常见也是最复杂的并发症之一，是长期慢性高血糖、体内代谢紊乱、微循环障碍造成神经缺血、缺氧，最终导致神经损伤而引起的并发症，病变涉及全身各部位的神经，但主要分为中枢神经系统(脑、脊髓)及周围神经系统，以后者(DPN)较为常见[21]。而自主神经病变(diabetic autonomic neuropathy，DAN)是DN中最棘手的一种类型，可累及循环、消化、泌尿、生殖、泌汗等多个系统，使足部溃疡、非创伤性截肢、抑郁焦虑甚至自杀等发病率显著升高，严重影响DM患者的生活质量，甚至增加致残率和病死率[22]，增加DM患者治疗及护理的经济负担[24]。根据不同诊断方法，DN的发病率波动在5%～100%[23]。我国新发DM患者中DN的患病率在8%左右，在长病程DM患者中患病率高达50%，住院DM患者患病率约60%[24]。

DPN的发病机制尚未完全阐明[25]，DM患者高浓度的葡萄糖激活醛糖还原酶，诱导多元醇代谢通路增加，使山梨醇堆积[26]，引起神经细胞肿胀及纤维变性，最终导致神经病变的发生。大量体内、外研究已证实，急性和慢性高血糖都会引起外周神经系统的氧化应激，即线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果。高血糖可引起细胞内线粒体ROS生成增加，导致DNA损伤[27]，糖酵解转向糖代谢支路，激活下游经典通路，引起细胞功能紊乱、内皮损伤，从而导致包括糖尿病神经病变在内的各项并发症的发生[28]。血管病变是引起糖尿病周围神经病变的另一主要因素。糖尿病机体组织血液增加和高灌注状态，使大分子蛋白经微血管外流，沉积于血管壁，随着病情发展，会出现微血管透明变性、增生，管壁内脂肪及糖蛋白沉积，管腔狭窄，导致微循环障碍，缺血、缺氧、神经失去营养[29]。

目前已经报道的DPN的独立危险因素包括年龄、病程、HbA1c、吸烟、25(OH)D等[9,13,14]，DPN与维生素D缺乏的关系越来越受到重视，我国的研究认为维生素D水平[25(OH)D<16.01 ng/ml]能够预测DPN的发生[19]。而年龄与25(OH)D之间存在显著相关性[10,15]，因此年龄这一混杂因素需进一步加以鉴别。本文将2型糖尿病患者划分为不同年龄组，以期消除年龄这一混杂因素的影响，进一步明确25(OH)D与DPN的相关性。

在本研究中，25(OH)D水平在青、中、老年患者中逐渐下降(44.54±19.20 vs 41.97±17.34 vs 37.71±19.08，P=0.039)，与既往研究结果[10,15]一致，提示随着年龄的增加，维生素D的合成能力和生物活性均显著下降。

多数研究显示25(OH)D在DPN患者中较非DPN患者中显著升高[7,16]。一项大规模的前瞻性临床试验提示，大剂量维生素D(600 000 U，IM)能够在短期内显著改善痛性糖尿病神经病变患者的临床症状[17]，因此维生素D在神经保护方面的作用毋庸置疑，但其作用机制仍未完全明确。DM的神经病理学证实，DPN病变的主要病理变化是轴突萎缩变性，甚至消失，髓鞘阶段性或弥散性皱缩或脱髓鞘，以及郎飞结结间长度改变，这也是甲钴胺等神经营养药物治疗DPN等理论基础。Zhou等[30]近期的体外实验表明，1,25(OH)2D3能增加大鼠神经生长因子(NGF)的表达，而高糖状态可能会增加CYP24A1的表达，抑制1,25(OH)2D3的作用从而使大鼠Schwann细胞的NGF表达下降，导致神经损伤。目前的相关研究仅停留在体外阶段，尚无动物实验及体内试验的相关报道。

本研究根据年龄分组后，青、中年2型糖尿病组患者所得结果与上述报道一致，提示25(OH)D是青中年2型糖尿病患者的保护因素。然而，老年组2型糖尿病患者25(OH)D水平在DPN与非DPN组之间无显著差异，相反，老年组非DPN患者25(OH)D均值稍高于DPN患者，但差异无统计学意义(P=0.242)，二元Logistic回归分析提示25(OH)D并非老年DPN患者的独立危险因素。Jung等[20]的报道显示，25(OH)D缺乏(<10 ng/ml)是男性2型糖尿病患者DPN的独立危险因素，Esteghamati等[31]的报道则提示维生素D与DPN存在非线性关系，25(OH)D水平在30～40 ng/l之间时DPN患者获益最大，提示维生素D对DPN的保护作用存在剂量依赖性。因此，在老年2型糖尿病患者维生素D水平普遍降低的情况下，维生素D可能并非DPN的保护因素。然而，本研究为观察性研究，老年患者是否可以由维生素D的补充中获益，仍需科学设计的大规模、前瞻性、多中心、严格对照的临床试验加以证实。

综上所述，维生素D水平与年龄存在负相关关系。25(OH)D是青中年2型糖尿病患者DPN的保护因素，由于25(OH)D在老年组DPN患者中水平较低，本研究未发现维生素D对老年DPN患者存在保护作用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.033

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