卡托普利联合依普利酮治疗慢性心力衰竭患者的疗效及机制分析

王军伟 酉鹏华 李秀红

·论著·

卡托普利联合依普利酮治疗慢性心力衰竭患者的疗效及机制分析

王军伟 酉鹏华 李秀红

目的观察卡托普利联合依普利酮治疗慢性心力衰竭(CHF)患者的疗效及对血清血清骨桥蛋白的影响。方法将298例CHF患者按随机按数字法分为观察组150例和对照组148例。2组依据《慢性心力衰竭诊断治疗指南》给予常规处理，包括利尿、强心及扩张血管等。对照组在加服卡托普利，12.5 mg/次，3次/d；观察组在对照组基础上给予依普利酮，25 mg/d。2组连续治疗8周后分析疗效。比较2组心功能指标、6 min步行实验(6 MWT)、生活质量及临床疗效；检测2组患者血清血清骨桥蛋白水平。结果观察组总有效率为95.33%，对照组87.16%，观察组优于对照组(χ2=0.034，P<0.05)。观察组治疗后舒张早期最大血流速度/舒张晚期最大血流速度(E/A)值、左心室射血分数(LVEF)明显高于对照组，左心室收缩末径(LVSEd)、心肌重量指数(LVMI)及左心室舒张末径(LVDEd)显著少于对照组(P<0.01)。观察组治疗后患者的6 MWT显著高于对照组，生活质量评分明显少于对照组(P<0.05)。治疗后，观察组患者血清骨桥蛋白水平低于对照组(P<0.01)。结论在常规干预基础上，卡托普利联合依普利酮治疗CHF患者可改善患者心功能和生活质量，提高临床疗效，抑制患者血清骨桥蛋白水平可能与上述作用相关。

卡托普利；依普利酮；慢性心力衰竭；骨桥蛋白

慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是各种心脏病的终末综合征，也是多种心血管疾病的最主要死亡原因；近年，传统改善心力衰竭症状的药物如利尿剂、扩管药物等，质量CHF取得积极进展，在一定程度上降低了CHF患者的病死率[1]，但CHF的整体疗效及预后仍有待提高，探寻新的治疗药物及方法是当前临床面临的医学难题[2]。卡托普利是非肽类血管紧张素转化酶抑制剂[3]，依普利酮为高选择性醛固酮受体阻断剂[4,5]，将上述两药联合应用于CHF患者在理论上可发挥良好的治疗效果，但目前这方面的研究资料鲜见，其疗效及作用机制有待于进一步阐明。本研究采取卡托普利联合依普利酮治疗CHF，并观察其对血清骨桥蛋白水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料纳入2012年5月至2016年8月间300例CHF患者，其诊断标准符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[6]中Framingham相关制定。主要症状：(1)夜间阵发性呼吸困难；(2)急性肺水肿；(3)肺部啰音；(4)颈静脉怒张；(5)心脏扩大；(6)环循时间>25 s；(7)静脉压>1.57 kPa；(8)肝颈静脉返流呈阳性；(9)第三心音奔马律。次要症状：(1)活动后呼吸困难；(2)踝部水肿；(3)夜间咳嗽；(4)胸腔积液；(5)肝肿大；(6)治疗后5 d内体重减轻>4.5 kg；(7)肺活量下降至最大肺活量的1/3；(8)心率≥120次/min。同时具有上述2个主要症状或1个主要症状加2个次要症状，即可确诊。心功能分级标准以美国纽约心脏病学会(NYHA)[5]标准评定。纳入标准：(1)符合慢性心力衰竭诊断标准；(2)年龄55～70岁；(3)心功能Ⅱ、Ⅲ级(NYHA)者；(4)所有患者自愿接受本研究，签署知情协议书。排除标准：(1)合并严重心血管疾病者，如急性左心衰等；(2)既往有心外科术者；(3)精神病患者；(4)伴有肝、肾、内分泌等系统严重疾病者；(5)不配合治疗者。按随机按数字法分为观察组和对照组，每组150例，对照组疗程中中途退出2例，实际完成148例。对照组：男90例，女58例；年龄57～68岁，平均(63.05±8.82)岁；病程1～5.2年，平均(3.34±0.51)年；心功能分级(NYHA)[5]：Ⅱ级102例，Ⅲ级46例。观察组：男95例，女55例；年龄55～69岁，平均(62.95±8.94)岁；病程1.5～4.5年，平均(3.29±0.49)年；NYHA分级：Ⅱ级101例，Ⅲ级49例。2组患者以上一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法基础治疗：依据《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[6]予常规干预措施，如禁烟酒、低盐饮食，必要时予低流量吸氧，同时进行利尿、强心及扩张血管等。对照组：加服卡托普利(海南普利制药股份有限公司，国药准字H46020126)，12.5 mg/次，3次/d；观察组：在对照组基础上加用依普利酮(Inspra，美国辉瑞制药有限公司)，25 mg/d。2组连续治疗8周后分析疗效。

1.3观察指标(1)2组心功能检测:测定指标有左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末径(LVSEd)、左心室舒张末径(LVDEd)、心肌重量指数(LVMI)及舒张早期最大血流速度/舒张晚期最大血流速度(E/A)值，应用多普勒超声心动图仪于治疗前后测定。(2)2组6 min步行实验(6 MWT):采用Vera Bittner 4级法[7]，1级为<300.0 m，2级为300.0～374.9 m，3级为375.0～449.0 m，4级≥450.0 m。(3)2组生活质量:参见明尼苏达心力衰竭生活质量调查表[8]判定，共21项，每项按照6级评分即0～5分，得分越高，生活质量越差。(4)2组患者血清骨桥蛋白测定:采用酶联免疫吸附(ELISA)法于治疗前及治疗后4周、8周测定，试剂盒由上海羽朵生物科技有限公司提供。

1.4疗效评定标准参见《中药新药临床研究指导原则》[9]标准制定。显效：心功能提高2级以上；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高

不足1级甚或加重者。总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组患者的总有效率为95.33%，观察组优于对照组87.16%(χ2=0.034，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 例(%)

注：与对照组比较,*P<0.05

2.2 2组心功能比较 治疗后，2组LVEF和E/A显著提高，LVSEd、LVMI及LVDEd显著减少(P<0.01)。治疗组治疗后患者的LVEF、E/A明显高于比对照组，LVSEd、LVMI及LVDEd显示少于低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组心功能比较

注：与治疗前比较,*P<0.01；与对照组比较,#P<0.01

2.3 2组患者的6 MWT和生活质量评分比较 治疗后，2组6 MWT显著提高，生活质量评分显著降低(P<0.01)。观察组疗后6 MWT显著多于对照组，生活质量评分明显少于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组6 MWT和生活质量评分比较

注：与治疗前比较,*P<0.01；与对照组比较,#P<0.01

2.4 2组血清骨桥蛋白水平比较 治疗后，2组血清骨桥蛋白水平明显下降(P<0.01)；观察组治疗后血清骨桥蛋白水平低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组血清骨桥蛋白水平比较

注：与治疗前比较,*P<0.01；与对照组比较,#P<0.01

3 讨论

CHF常见于老年人群，随着我国人口老龄化日趋，CHF的患病率逐渐升高，严重影响患者的身心健康和生活质量[10]。CHF患者的心脏收缩或舒张功能障碍，降低了心的输出血量，常合并左心室舒张末压升高，导致机体周围器官组织血液循环不足和/或肺淤血，是各种心脏病发展至后期的临床表现。近年临床联合利尿、强心、扩血管等常规治疗，取得一定治疗效果[3]。卡托普利临床视为降低CHF患者病死率的第一类药物，获得大量循证医学证实，也是目前公认的临床治疗CHF的首选药物[6,11]。卡托普利能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的血管紧张素转换酶，对血管紧张素Ⅰ的转换起到阻止效果，也会有效抑制醛固酮释放而减少水钠潴留，进而改善CHF患者的心功能[12]。本研究以上述常规措施加卡托普利干预对照组患者，结果与以往文献报道疗效基本相似[13]。

醛固酮对心肌重构，尤其对心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响独立和叠加于Ang Ⅱ的作用。CHF患者心室醛同酮分泌及活化加强，与CHF的严重

程度呈正相关；长期应用ACEI类药物，最初可降低醛固酮的体内水平，随后可产生“逃逸现象”；因此，在应用ACEI类药物基础上加用醛同酮受体拮抗剂，能够抑制醛同酮的有害作用，对CHF患者起到治疗效果[6]。依普利酮为螺内酯衍生物，为一种高选择性醛固酮受体阻断剂，国外研究发现依普利酮对急性心肌梗死型心力衰竭患者的左心室功能重构起到明显治疗效果[14,15]。国内文献报道，在常规抗心力衰竭干预措施基础上，联合依普利酮可明显逆转心肌重构，改善心功能，降低CHF患者血浆TGF-β1水平[16]。

本组结果显示，2组治疗后心功能指标LVEF、E/A均明显增高而LVSEd、LVMI及LVDEd明显降低，与对照组比较卡托普利联合依普利酮治疗可进一步提高LVEF、E/A而降低LVSEd、LVMI及LVDEd，差异均有统计学意义(P<0.01)；此外，卡托普利联合依普利酮治疗在改善患者6 MWT及生活质量均明显优于对照组；2组干预8周后疗效统计显示，卡托普利联合依普利酮治疗组患者的总有效率为95.33%，明显高于对照组的87.16%，差异有统计学意义(χ2=0.034，P<0.05)。以上结果提示了卡托普利联合依普利酮治疗CHF疗效明显。

骨桥蛋白非是一种胶原型糖基化磷蛋白，由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等表达，在抑制血管钙化、心肌纤维化及血管重构等生物学过程中起到重要作用，参与心衰的发病过程[17]。研究证实，CHF患者体内骨桥蛋白水平显著升高，可加速抑制心功能，进一步加重CHF[18]。本组资料显示，2组治疗后患者血清中骨桥蛋白水平显著减少，卡托普利联合依普利酮可进一步降低其血清骨桥蛋白水平(P<0.01)；提示了在卡托普利联合依普利酮治疗慢性心力衰竭过程中，血清骨桥蛋白的变化可能参与了治疗过程的调节。

综上所述，卡托普利联合依普利酮可改善CHF患者的心功能，提高生活质量和临床疗效，下调患者血清骨桥蛋白水平，但其对血清骨桥蛋白水平的影响是否独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统有待于进一步探究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.024

710068 西安市，陕西省人民医院心血管内科

酉鹏华，710068 西安市，陕西省人民医院心血管内科;

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R 541.61

A

1002-7386(2017)18-2811-03

2017-04-02)