密集型化疗联合大分割放疗对局部Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效研究

杨庚武 李静 王志芬 王亚飞

·论著·

密集型化疗联合大分割放疗对局部Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效研究

杨庚武 李静 王志芬 王亚飞

目的探讨培美曲塞+顺铂密集型化疗联合大分割放疗对局部Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效。方法将100例非小细胞肺癌(NSCLC)患者分为常规化疗联合大分割放疗组(A组)和密集型化疗联合大分割放疗组(B组)，每组50例。观察2组的近期毒副反应评价指标：按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)放射治疗反应分级，观察骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎、贫血、乏力；以及远期随访评价指标：半年、1年、2年和3年的生存率、复发率及远处转移率。结果与A组相比，B组的RTOG晚期放射治疗反应分级中1级患者的比例增加(P<0.05)；骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎和贫血分级中1级人群比例增加(P<0.05)，2级人群比例降低(P<0.05)；乏力评价中轻度乏力人数比例增加(P<0.05)，中度乏力人数比例降低(P<0.05)；2年和3年的生存率显著增加(P<0.05)；2年和3年的复发率及远处转移率显著降低(P<0.05)。结论密集型化疗联合大分割放疗对局部III期NSCLC患者疗效较好，毒副反应较小耐受性更好。

密集型化疗；非小细胞肺癌；培美曲塞；顺铂

肺癌是最常见的癌症死亡原因之一[1]。统计数据表明，全球所有肺癌患者中，非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者约占85%[2]。临床上NSCLC的治疗方法，如手术治疗、药物治疗和化疗治疗发挥了一定作用[3]。然而，NSCLC患者就诊时大多数已经属中晚期，无法行手术治疗，因此化疗联合常规放疗成为临床常用的治疗手段。如今，临床上化疗联合常规放疗的治疗方案多种多样，其疗效也各有不同。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，进而抑制肿瘤的生长。培美曲塞作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其在NSCLC患者治疗的地位[4]。顺铂是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂，可抑制癌细胞DNA的复制过程[5]。本研究以培美曲塞+顺铂密集型化疗联合大分割放疗为治疗方案，通过对患者近期疗效和远期随访的评价，为密集型化疗联合大分割放疗对中晚期NSCLC患者的临床疗效提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2013年12月邯郸市中心医院放疗科收治的NSCLC患者 100例，治疗前常规行胸部增强CT、腹部超声、颅脑核磁及全身骨扫描明确分期。随机分常规化疗联合大分割放疗组(A组)和即密集型化疗联合大分割放疗组(B组)，每组50例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较 n=50

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第7版分期标准[6]，初治的ⅢA～B期患者；②肿瘤患者体力状况ECOG评分为0～1；③可客观测量的肿瘤病灶，临床病史资料完整；④血液生化常规检查白细胞≥4.0×109g/L，血红蛋白≥9.0 g/L；⑤心电图、肝肾肺功能检查均无明显异常；⑥两肺放疗20 Gy照射的肺体积占全肺体积的百分比(V20)≤35%。

1.2.2 排除标准：①治疗过程中出现Ⅳ度以上的治疗毒副反应；②出现Ⅱ度以上的放射性肺损伤；③患者出现Ⅲ度骨髓抑制时，化疗剂量减少20%，再度出现Ⅲ度骨髓抑制；④既往有恶性肿瘤史、冠心病、高血压和糖尿病等其他慢性疾病患者；⑤严重感染或伴有合并症和并发症者。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗范围：肺癌患者GTV靶区范围均只包括可见灶及受累淋巴结。GTV指临床可见的或可触及的、可以通过诊断检查手段证实的肿瘤部位和肿瘤范围；CTV指除包括GTV以外，还包括显微镜下可见的亚临床肿瘤病变；PTV包括CTV本身，以及照射中器官运动和日常摆位、治疗中靶位置、靶体积变化以及资料传输中的误差等不确定因素引起的扩大照射的组织范围。

1.3.2 放射治疗方法：2组均以GTV外扩1.0 cm作为CTV，CTV上下外扩0.5 cm，前后左右外扩0.3 cm作为PTV，3 Gy/次，5次/周，连续18次，等效生物剂量达60 Gy。每次放疗时均予以呼吸门控技术减少呼吸动度对靶区运动的影响，同时锥形束CT纠正靶区误差，以保证大分割放疗的精确实施。放疗剂量达45 Gy时，重新CT定位，评价疗效及毒副作用，如患者耐受可，按治疗后肿瘤缩小的范围，继续放疗3 Gy/次，推量至54 Gy/18次。本研究中所有患者均达到54 Gy/18次放疗剂量。A组患者同时给予培美曲塞(江苏扬子江药业)500 mg/m2第1天，顺铂80 mg/m2第1天，4周1个周期，共2个周期。B组患者放疗同A组，同时给予培美曲塞200 mg/m2第1天，顺铂40 mg/m2，每周1次，连续4周。

1.4 观察指标 观察指标包含近期疗效评价和远期随访评价。近期疗效评价包含：(1)放疗结束后3个月进行美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)晚期放射治疗反应分级，分级标准根据常见RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准执行。(2)骨髓抑制分级标准根据世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。(3)急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分级根据RTOG急性放射损伤分级标准进行评价。(4)乏力评价根据Piper疲乏调查量表。0表示没有，10表示很严重。各分值代表的疲乏严重性程度为：0表示没有，1～3分表示轻度，4～6分表示中度，7～10分表示重度。(5)贫血分级根据WHO制定的贫血分级标准。(6)远期随访评价包含：所有患者随访3年，随访率要达到90%，比较2组半年、1年、2年和3年的生存率、复发率及远处转移率。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效评价

2.1.1 2组患者RTOG晚期放射治疗反应分级结果:2组患者RTOG晚期放射治疗反应分级主要集中在0级、1级和2级。与A组比较，B组患者0级、2级、3级和4级患者的人数比例差异无统计学意义(P>0.05)，1级患者的人数比例显著增加(P<0.05)。见表2。

表2 2组RTOG晚期放射治疗分级比较 n=50,例(%)

2.1.2 2组患者骨髓抑制分级结果 2组患者骨髓抑制分级主要集中在0级、1级和2级。与A组比较，B组患者0级、3级和4级患者的人数比例差异无统计学意义(P>0.05)，1级患者的人数比例显著增加(P<0.05)， 2级患者的人数比例显著降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组骨髓抑制分级比较 例(%)

2.1.3 2组患者急性放射性损伤分级结果：2组患者急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分级主要集中在0级、1级和2级。与A组比较，B组急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者0级、3级和4级患者的人数比例差异无统计学意义(P>0.05)，1级急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者的人数比例显著增加(P<0.05)，2级急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者的人数比例显著降低(P<0.05)。见表4。

2.1.4 2组患者乏力评价结果：2组乏力患者主要为无乏力、轻度乏力和中度乏力，无重度乏力。与A组比较，B组无乏力人数比例差异无统计学意义(P>0.05)，轻度乏力患者的人数比例显著增加(P<0.05)，中度乏力患者的人数比例显著降低(P<0.01)。见表5。

表4 2组急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分级比较 n=50,例(%)

表5 2组乏力评价比较 n=50,例(%)

2.1.5 2组患者贫血分级结果：与A组比较，B组贫血患者0级、3级和4级患者的人数比例差异无统计学意义(P>0.05)，1级患者的人数比例显著增加(P<0.01)， 2级患者的人数比例显著降低(P<0.05)。见表6。

2.2 2组患者远期随访评价

2.2.1 2组患者随访生存率结果 A组患者半年、1年、2年和3年的生存率分别为98.0%、90.0%、52.0%和32.0%，B组半年、1年、2年和3年的生存率分别为100%、96.0%、76.0%和58.0%。与A组比较，B组患者半年和1年的生存率差异无统计学意义(P>0.05)，2年和3年的生存率显著增加(P<0.05)。见表7。

表6 2组贫血分级比较 n=50,例(%)

2.2.2 2组患者随访复发率结果 A组患者半年、1年、2年和3年的复发率分别为2.0%、6.0%、36.0%和62.0%，B组半年、1年、2年和3年的复发率分别为0、0、12.0%和38.0%。与A组比较，B组患者半年和1年的复发率差异无统计学意义(P>0.05)，2年和3年的复发率显著降低(P<0.05)。见表7。

2.2.3 2组患者随访远处转移率结果 对照组患者半年、1年、2年和3年的远处转移率分别为2.0%、8.0%、44.0%和58.0%，B组半年、1年、2年和3年的远处转移率分别为0、2.0%、24.0%和36.0%。与A组比较，B组患者半年和1年的远处转移率差异无统计学意义(P>0.05)，2年和3年的远处转移率显著降低(P<0.05)。见表7。

3 讨论

本研究通过培美曲塞+顺铂密集型化疗联合大分割放疗对中晚期NSCLC患者的近期疗效评价和远期随访结果显示，密集型化疗联合大分割放疗患者的RTOG晚期放射治疗反应分级中1级患者的比例增

表7 2组随访3年生存率、复发率和远处转移率比较 n=50,例(%)

加；骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎和贫血分级中1级人群比例增加，2级人群比例降低；乏力评价中轻度乏力人数比例增加，中度乏力人数比例降低；2年和3年的生存率显著增加；2年和3年的复发率及远处转移率显著降低。上述结果证明，密集型化疗联合大分割放疗的治疗方案在近期和远期的临床疗效上都优于常规化疗联合大分割放疗方案。

研究显示，NSCLC晚期患者治疗效果不佳，生存率很低。据统计，2015年美国NSCLC患者的5年生存率低于20%[7]。因此，寻找好的临床治疗方案成为广大临床医生亟待解决的问题。研究显示，贝伐单抗的剂量密集型化疗方案对NSCLC患者产生有效的抗血管生成和抗肿瘤作用[8]，在绝经前乳腺癌患者，与标准间隔化疗相比，氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺的密集型化疗方案显著提高了患者的生存率[9]。卵巢癌患者接受紫杉醇+卡铂新辅助疗法的密集型化疗方案是有效的和可容忍的[10]。上述研究结果证实，药物剂量密集型化疗方案的临床疗效较好。与上述研究结果类似，本课题中观察到培美曲塞+顺铂密集型化疗方案NSCLC患者，在近期疗效毒副反应评价指标上，均集中在症状和毒性较低的1级人数，而相对毒副反应较大的2级人数比例降低；在远期随访评价指标上，远期生存率增加，复发率和远处转移率降低，进一步证明联合大分割放疗的基础上培美曲塞+顺铂密集型化疗方案在治疗NSCLC患者的临床疗效较好。

综上所述，密集型化疗联合大分割放疗对局部Ⅲ期NSCLC患者近期疗效和远期随访评价均好于常规化疗联合大分割放疗。本实验结果为密集型化疗联合大分割放疗对Ⅲ期NSCLC患者的临床治疗提供实验依据。然而，本研究属于小样本的临床观察研究，上述实验结果仍需要后续多中心、大样本的临床研究进一步验证。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.020

项目来源：邯郸市科技局研究项目(编号:1423108108)

056001 河北省邯郸市中心医院放疗三科(杨庚武、李静、王志芬)，放疗一科(王亚飞)

R 734.2

A

1002-7386(2017)18-2799-04

2017-02-16)