单磷酸阿糖腺苷与利巴韦林治疗手足口病疗效对比的系统评价和Meta分析

＊李其亮谢安安李其星

（1.钦州学院医务所 广西 535000 2.融水县人民医院药剂科 广西 545300 3.钦州市第一人民医院钦州港分院药剂科 广西 535000）

单磷酸阿糖腺苷与利巴韦林治疗手足口病疗效对比的系统评价和Meta分析

＊李其亮1谢安安2李其星3

（1.钦州学院医务所 广西 535000 2.融水县人民医院药剂科 广西 545300 3.钦州市第一人民医院钦州港分院药剂科 广西 535000）

目的 系统评估中国单磷酸阿糖腺苷对比利巴韦林在手足口病的疗效，为临床治疗提供循证参考。方法 计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库，搜集自建库至2016年12月单磷酸阿糖腺苷（实验组）对比利巴韦林（对照组）治疗手足口病的随机对照试验（RCT），使用RevMan 5.3 版本统计软件进行Meta分析。结果 经筛选最终纳入14篇文献，包括2293例手足口病患者。Meta分析结果显示，实验组患者在总有效率、疱疹消除时间、退热时间、口腔炎愈合时间方面比较均优于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），总有效率[OR＝5.17，95 %CI（3.80，7.03），疱疹消除时间[MD＝-1.00，95%CI（1.55，-0.45）]，退热时间[MD＝-0.73，95%CI（-1.16，-0.30）] ，口腔炎愈合时间[MD＝-1.50，95%CI（-2.30，-0.70）] 。结论 单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病的疗效跟利巴韦林对比，前者治疗有效率更高，起效更快。

单磷酸阿糖腺苷；利巴韦林；手足口病；系统评价；Meta分析

Key words：Adenine arabinoside monophosphate；Ribavirin；hand foot mouth disease；systematic review；Meta-analysis

手足口病是一种常见的感染性疾病，由各种肠道病毒引起，发病群体主要在婴幼儿，患者发烧伴有手足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要体征，严重时可出现神经系统。如果疾病发展较快，个体危重患儿可导致死亡。该疾病每年5-7月为高发期，传染性极强，常发生在流动人口密集的地方，大部分患者集中在生活环境和卫生条件普遍差的城乡结合部。对于手足口病的治疗主要是使用抗病毒药物，在中国基层医院常用的抗病毒药物为单磷酸阿糖腺苷和利巴韦林等。临床试验表明, 初期手足口病患者若能正确使用抗病毒治疗 , 不仅可改善患者症状、缩短病程, 所以对手足口病患者给予抗病毒治疗是非常必要的。

但是国家食品药品监管总局于2016年4月20日的《药品不良反应信息通报》（第70期）通报了注射用单磷酸阿糖腺苷存在严重不良反应和超适应症用药的风险性，可致严重的过敏反应，可能发生过敏性休克等。许多学者做了不少相关的临床研究，但是每项研究的样本量不大，因此有必要采用循证医学的方法就中国国内的单磷酸阿糖腺苷与利巴韦林治疗手足口病的疗效的临床随机对照进行系统评价。

1.资料与方法

(1)检索策略以“单磷酸阿糖腺苷”、“利巴韦林”、“病毒唑”为检索词，对中国知网（cnki）、维普（VIP）、万方三个中文数据库（从建库至2016年12月）进行检索。

(2)纳入与排除标准①研究类型：国内公开发表的随机对照试验（Random-ized controlled trial，RCT），语种为中文。②纳入研究对象：根据病史、临床症状和实验室检测，符合卫生部印发《手足口病诊疗指南2010年版》手足口病诊断标准。③剔除标准：A.动物实验B.论文研究目的不是比较单磷酸阿糖腺苷和利巴韦林疗效的文献;C.非RCT试验，重复发表的、信息不全的文献。④干预措施：实验组给予单磷酸阿糖腺苷，对照组给予利巴韦林。⑤结局指标：两组治疗手足口病的总有效率、皮疹消退时间、退热时间及口腔炎愈合时间。

(3)数据提取和质量评价 由两位研究员通过同一表格将纳入的14项随机对照研究使用Jadad 量表进行评分，对相应指标进行评分，其中随机序列的产生（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）、盲法包括恰当（2分）、不清楚(1分)、不恰当（0分）3个等级。随机化隐藏包括恰当( 2分)、不清楚（1分）、不恰当（0分）、未使用（0分）4个等级。最后一项为撤出与退出分为未描述（0分）、描述（1分）2个等级。对每一项指标进行评分，总分为7分，1～3视为低质量文献，4～7视为高质量文献。

(4)统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版本统计软件进行数据分析。统计学异质性采用χ2检验，若纳入研究间没有异质性（P＞0.10，I2＜50%），则采用固定效应模型分析；若纳入研究间有异质性（P≤0.10，I2≥50%），则采用随机效应模型分析。

2.结果

(1)检索结果 检索得到相关文献150篇，阅读文题、摘要以及全文，最终纳入14篇文献，共包括2293例患者。

(2)纳入研究方法学质量评价结果 纳入的14个研究均报道了随机方法，其中有1个采用了按随机数表分组的方法，其余研究均未详细描述具体的随机方法，然后所有研究均未说明是否采用分配隐藏。纳入研究方法学质量评价结果详见表1。

表1 纳入文献研究方法学质量评分

(3)Meta分析

①总有效率14项研究报道了总有效率，异质性检验结果示I2＝0%，采用固定效应模型合并效应量分析，所有样本的合并OR值为5.17，95%CI（3.80，7.03），菱形处于中间线右侧，治疗组和对照组之间的疗效差异明显( P＜0.00001)，详见图1。

图1 两组患者总有效率的Meta分析森林图

②疱疹消除时间9项研究报道了疱疹消除时间，异质性检验结果示I2＝95%，采用随机效应模型分析，结果示，实验组在疱疹消退时间明显少于对照组[MD＝-1.00，95 %CI（-1.55，-0.45），P＝0.004]。详见图2。

图2 两组患者疱疹消退时间比较的Meta分析森林图

③退热时间 9项研究报道了退热时间，异质性检验结果示I2＝96%，采用随机效应模型分析，结果示，实验组的退热时间明显少于对照组[MD＝-0.73，95%CI（-1.16，-0.30），P＝0.0009]。详见图3。

图3 两组患者退热时间比较的Meta 分析森林图

④口腔炎愈合时间 6项研究报道了口腔炎愈合时间，合计999例，其中实验组500例，对照组499例。异质性检验结果示I2＝97%，采用随机效应模型分析，结果示，实验组的口腔炎愈合时间明显少于对照组[MD＝-1.50，95%CI（-2.30，-0.70），P＝0.0002]。详见图4。

图4 两组患者口腔炎愈合时间比较的Meta分析森林图

⑤不良反应有4篇研究报告了治疗组在给药过程中发生了不良反应，出现、轻微皮疹、恶心呕吐等症状，均不影响治疗。

⑥发表偏倚分析 结果显示，图形以OR值为中心，各样本主要集中“倒漏斗”的上部而基底部研究少，表示统计结果有可能产生偏倚。详见图5。

图5 总有效率的倒漏斗图

3.讨论

手足口病是一种常见的以手足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要体征的传染病，发病人群主要是婴幼儿。如果不及时进行救治重症患儿的病情发展快容易导致死亡，因此，对有病毒复制的手足口病患者的治疗，有效的抗病毒治疗相当重要。

本研究遵循循证医学相关研究原则，采用荟萃分析的方法对单磷酸阿糖腺苷与利巴韦林治疗手足口病的临床随机对照实验的有效性进行合并定量分析，大大提高了统计检验的效能。为临床实践和治疗策略提供了比单项研究更加可靠的证据。

本研究研究纳入14个随机对照试验，共包括2293例患者，对其疗效研究进行合并定量分析。Meta分析结果显示，单磷酸阿糖腺苷无论在总有效率还是在起效时间（疱疹消除时间、退热时间、口腔炎愈合时间）与利巴韦林相比起效更快、缩短病程，治愈率较高，且不良反应少，使用较安全。

本次研究具有不足之处是纳入了14篇文献均为国内文献，在纳入的14篇文献研究未具体描述随机分配方法以及是否使用盲法，分配方案隐藏不完善则不能确定该试验中选择性偏倚的情况，这有可能导致夸大治疗效果，因此可能对统计结果产生一定的偏倚。在今后的工作中，进一步检索国内外的高质量文献，对单磷酸阿糖腺苷与利巴韦林治疗手足口病的疗效进行更为精确的分析，更好地明确临床应用价值。

[1]胡亚美,江载芳．诸福棠实用儿科学[M]．北京:人民卫生出版社,2002: 807．

[2]Jadad AR,Moore A．Caarol D,etal．Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J]．Controlled Clin Trials,1996,17(1):1-12．

[3]何永庆．利巴韦林与单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病的疗效观察[J]．中国社区医师,2015,(02):61-62．

[4]刘影．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病126例疗效观察[J]．中国实用医药,2010,(23):55-56．

[5]刘敏．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病的临床观察[J]．世界最新医学信息摘,2016,(57):115．

[6]刘树朋．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病临床效果分析[J]．中国农村卫生,2015,(12):22．

[7]吴清华．单磷酸阿糖腺苷和利巴韦林用于手足口病治疗临床比较[J]．中国卫生标准管理,2015,(16):114-115．

[8]官莉．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病临床疗效观察[J]．心理医生,2011,7:451-452．

[9]张劲松,罗如平．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病的临床分析[J]．临床医学工程,2015,(01):41-42．

[10]徐强君．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病50例疗效观察[J]．中国基层医学,2015,22(9):1423

[11]敬苑霖．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病(普通型）100例疗效J]．中国基层医学,2015,22(9):1423．

[12]欧婧岚．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病198例疗效观察[J]．医药前沿,2012,(12):174．

[13]熊静．单磷酸阿糖腺苷在治疗儿童手足口病中的临床分析[J]．医学信息,2014,1(27):183．

[14]郭杨斌,尤苓,周传新．单磷酸阿糖腺苷在治疗儿童手足口病中的临床分析[J]．世界临床医 学,2015,9(4):119．

[15]陈美．单磷酸阿糖腺苷治疗手足口病疗效观察[J]．现代中西医结合杂志,2013,(02):173-174．

[16]马楠．单磷酸阿糖腺苷治疗小儿手足口病的疗效观察[J]．中国伤残医学,2013,(06):64-65．

(责任编辑 刘林林)

Therapeutic Efficacy of Adenine Arabinoside Monophosphate and Ribavirin for Hand Foot Mouth Disease: a systematic review and Meta-analysis

Li Qiliang1，Xie An’an2，Li Qixing3
（1.Qinzhou University In firmary, Guangxi, 535000 2.Department of Pharmacy,The People's Hospital of Rongshui, Guangxi, 545300 3. Department of Pharmacy,The First People's Hospital of Qinzhou, Guangxi, 535000）

Objective To evaluate therapeutic ef ficacy of adenine arabinoside monophosphate and ribavirin for hand foot mouth disease，and to provide evidence-based reference for clinical treatment. Methods Rerieved from Chinese journal full-text database(cnki)，Chinese scienti fic journals database，Wanfang data-base，randomized controlled trials(RCT)about adenine arabinoside monophosphate(trial group)and ribavirin(control group) in the treatment of cerebral edema for hand foot mouth disease were collected from the date of their establishment to December，2016．After evaluating the quality of included studies and extracting data,Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 statistical software. Results After screening a total of 14 RCTs were included，involving 2293 patients. Meta-analysis showed that：the total effective rate、herpes elimination time、antipyretic time and healing time of stomatitis of trial group were signi ficantly better than those of control group.There was statistical signi ficance.(P＜0.05),compared with control group；the total effective rate[OR＝5.17，95%CI(3.80，7.03),herpes elimination time[MD＝-1.00，95%CI(1.55，-0.45)]，dantipyretic time[MD＝-0.73，95%CI(-1.16，-0.30)] , healing time of stomatitis [MD＝-1.50，95%，CI(-2.30，-0.70)]. Conclusion Therapeutic ef ficacy of adenine arabinoside monophosphate is better.

R

A

李其亮（1989～），男，钦州学院医务所；研究方向：临床药学。