西格列汀对早期2型糖尿病肾病的影响研究

张滨+连续+郑淑红+赵欣+孙小力+张珍

[摘要] 目的 研究西格列汀对早期2型糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的影响。 方法 选取2型糖尿病并发早期糖尿病肾病的患者60例，随机分为实验组30例和对照组30例。两组均采用糖尿病饮食管理和运动治疗。对照组给予二甲双胍治疗，实验组给予西格列汀治疗，持续服药12周。观察治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPFG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、尿酸（UA）、肾损伤因子-1（KIM-1）、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、尿白蛋白与肌酐比值（ACR）等的水平变化。 结果 实验组治疗后FBG、2hPFG、HbA1c、血脂、UA、Hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR、ACR较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗后FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、ACR较治疗前下降（P<0.05）；两组治疗后FBG、2hPFG、HbA1c、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 西格列汀可以有效控制早期DKD患者的血糖水平，减少UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR的水平，可减轻肾小管的损伤，有利于延缓DKD的病程进展。

[关键词] 糖尿病肾病；西格列汀；肾损伤因子-1；尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶

[中图分类号] R58；R45 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）22-0043-03

[Abstract] Objective To study the effect of sitagliptin on early type 2 diabetic kidney disease （DKD）. Methods A total of 60 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with early diabetic kidney disease were selected and randomly divided into experimental group （n=30） and control group （n=30）. Both groups were given diabetic diet management and exercise therapy. The control group was given metformin， and the experimental group was given sitagliptin. The medication lasted for 12 weeks. Changes of fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose （2hPFG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， blood lipids， uric acid （UA）， kidney injury factor-1 （KIM-1）， urinary N-acetyl-β-aminoglucosidase（NAG）， neutrophils and lymphocyte ratio （NLR）， urinary albumin and creatinine ratio（ACR） before and after the treatment were observed. Results After the treatment， FBG， 2hPFG， HbA1c， blood lipid， UA， hs-CRP， KIM-1， NAG， NLR， ACR were significantly decreased compared with those before treatment in the experimental group（P<0.05）. The levels of FBG， 2hPFG， HbA1c， TG， TC and ACR in the control group after the treatment were lower than those before treatment（P<0.05）. There were significant differences in FBG， 2hPFG， HbA1c， TC， UA， KIM-1， NAG， NLR and ACR between the two groups after treatment（P<0.05）. Conclusion Sitagliptin can effectively control the blood glucose level of early DKD patients， reduce the levels of UA， KIM-1， NAG， NLR and ACR， and can reduce the damage of renal tubules， which is helpful to delay the progression of DKD.

[Key words] Diabetic kidney disease； Sitagliptin； Kidney injury factor-1； Urinary N-acetyl-β-aminoglucosidase

糖尿病是世界上最常見的代谢疾病之一。据国际糖尿病联合会报告，全球有4.15亿人受此疾病的影响。到2040年，患者人数预计将达到6.42亿，达到10%的全球患病率[1]。糖尿病导致各种大血管和微血管性慢性并发症。糖尿病肾病（DKD）是主要的微血管并发症之一，与终末期肾衰竭（end tage renal disease，ESRD）的风险增加独立相关[2]。近年来，众多证据证明慢性低度炎症对DKD的进展起到显著的促进作用[3-5]。最近研究发现西格列汀还具有降糖以外的保护肾脏的作用[6]。本研究旨在探讨西格列汀对早期DKD患者肾脏的保护作用，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月～2017年1月牡丹江医学院附属红旗医院收治的早期DKD患者60例为研究对象，其中男33例，女27例，年龄32～86岁，平均（57.7±11.3）岁，病程2～18年，平均（5.2±2.3）年。入选患者根据随机数字表分为实验组30例和对照组30例。纳入标准：采用中国2型糖尿病防治指南（2013年版）标准。DKD分期参考2012年KDIGO发布的CKD评估与管理临床实践指南中提出的病因-肾小球率过滤-白蛋白尿（CGA）分期的早期患者，尿白蛋白/肌酐（ACR）30～300 mg/g。排除标准：1型糖尿病、妊娠期糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、既往有明确的高血压病史、心衰、感染、肾小球肾炎等。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有患者均进行糖尿病饮食管理、运动干预。对照组给予二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g，国药准字H20023370）治疗，实验组给予西格列汀（杭州默沙东制药有限公司，规格：100 mg，国药准字H20090834）。以空腹血糖<7.0 mmol/L，2hPFG<10.0 mmol/L为控制目标，血压控制在140/80 mmHg以下，根据血糖的水平调整药物的剂量。连续治疗12周。

1.3 观察指标

分别于治疗前和治疗12周后测定。血液生化指标检测：空腹10 h抽取静脉血测定FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、hs-CRP、UA、NLR等，由贝尔曼-库尔特AU5800全自动生化分析仪测定。尿液检测：留尿前24 h和留尿过程中禁止剧烈活动和高蛋白饮食，并留取晨尿测KIM-1、NAG、ACR，由希森美康UF1000i全自动尿液分析仪及配套试剂测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两样本间均数比较采用两个独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者治疗前一般情况比较

如表1所示，实验组30例，男18例，女12例；对照组30例，男15例，女15例。两组患者在年龄、病程、BMI、FBG、2hPFG、HbA1c、TG、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR、hs-CRP方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2两组治疗前后生化指标比较

如表2所示，两组治疗后FBG、2hPFG、HbA1C、TG、TC较治疗前明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）；对照组UA、hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR治疗前后比较，差异无统计学意义；治疗组FBG、2hPFG、HbA1C、TG、TC、UA、hs-CRP、KIM-1、NAG、NLR、ACR较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组与对照组治疗后FBG、2hPFG、HbA1c、TC、UA、KIM-1、NAG、NLR、ACR比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

DKD是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一。糖尿病患者确诊时已有5%～10%的患者伴有DKD。大多数研究者认为DKD蛋白尿由肾小球损伤引起的膜通透性改变所致，但近年来，随着研究的深入，逐渐认识到DKD除了累及肾小球肾血管外，而且存在肾小管的损害[7]。慢性高血糖增加氧化应激，显著改变蛋白质和脂质的结构和功能，并诱导糖氧化和过氧化，通过多元醇活化，激活蛋白酶C通路，增加糖基化终末产物的形成，最终导致糖尿病肾病。同时炎性因子的增加可以刺激自由基的产生，进一步促进了DKD的进展。

二肽基肽-IV（DPP-4）抑制剂是新型的治疗糖尿病的药物，通过抑制DDP-4酶的活性，减少降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1），提高体内肠促胰激素的水平，从而增加胰岛素的合成分泌，降低血糖水平。目前批准DDP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀和利格列汀，其中磷酸西他列汀是用于治疗2型糖尿病的第一批准DDP-4抑制剂[8]。最近几年研究发现西格列汀有降低尿微量蛋白的作用，从可以保护肾脏的功能[9]。

DKD早期，尿微量蛋白作為早期评估诊断DKD风险及分级的指标，也是肾小球微血管病变早期损伤的重要标志。近年来，KIM-1是研究较多的肾小管损伤标记物，国内外多篇文章报道，其在急性肾损伤及多种慢性肾病中具有较高的预测价值[10-11]。NAG也是一种研究较多的肾小管上皮细胞分泌的溶酶体酶，当肾近曲小管细胞受损或滤过压增高时，尿NAG水平明显升高，尿中NAG含量远远高于血肌酐和尿素氮水平，因此NAG可用来评价肾脏病进展早期的近曲小管上皮细胞的损害，有更早的预测价值[12]。NLR是近来发现的、可较为稳定反映机体炎症状态的指标。有研究证实，糖尿病患者中，NLR与肾功能下降有关。Azab B等[13]和Afsar B等[14]分别研究发现NLR 对DKD有预测作用。国内黄婉静等[15]研究发现DKD患者中NLR 显著增高，且NLR为DKD的独立危险因素。因此对KIM-1、NAG、NLR和ACR联合检测对早期诊断及肾功能损害程度的判断具有可靠价值。本研究发现在早期DKD阶段KIM-1、NAG、NLR和ACR已明显高于正常，证明DKD早期阶段除了有肾小球损害外，还有肾小管受损。加服西格列汀的患者，KIM-1、NAG、NLR和ACR较治疗前均有所下降，且明显低于对照组患者。

本研究是通过观察西格列汀治疗初发T2DM合并早期DKD患者发现，西格列汀不仅可有效控制患者的血糖水平，在降低KIM-1、NAG、NLR和ACR方面也有一定的优势。由于两组的患者病程相近，推测西格列汀一定程度上依赖血糖、血脂、炎症指标的改善，降低KIM-1、NAG、NLR和ACR的水平。Satoh-Asahara N等[16]开展临床试验探讨西格列汀对炎症的作用，发现西格列汀降低了低密度脂蛋白（LDL）、C反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。本研究存在一定的局限，观察周期短，性样本例数偏少，还需要更多的基础研究加以支持。endprint

综上，本研究推测西格列汀在控制T2DM患者血糖水平的同时，还在一定程度上减轻或逆转DKD患者的肾损害。

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（收稿日期：2017-05-28）endprint