老年肺结核患者的耐药性分析

裴宁 李波 曹文利 卢水华 孙闪华

·论著·

老年肺结核患者的耐药性分析

裴宁 李波 曹文利 卢水华 孙闪华

目的 探讨老年肺结核患者结核分枝杆菌的耐药特征。 方法 选取2014年1月至2015年12月在上海市公共卫生临床中心结核科住院并有痰培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果的116例老年肺结核患者(老年组)，和同期住院的204例非老年肺结核患者(非老年组)，分析两组患者的药敏试验情况。结果 老年组总体耐药率为21.6%(25/116)，其中初治患者103例(88.8%)，耐药率为20.4%(21/103)；复治患者13例(11.2%)，耐药率为30.8%(4/13)；耐多药患者占4.3%(5/116)；非老年组总体耐药率为29.4%(60/204)，其中初治患者181例(88.7%)，耐药率24.9%(45/181)；复治患者23例(11.3%)，耐药率65.2%(15/23)；耐多药患者占8.8%(18/204)；老年组复治患者的耐药率明显低于非老年组复治患者的耐药率(χ2=3.96，P=0.047)。老年组与非老年组患者耐药的药物顺序前4位均为异烟肼(13.8%，16/116；21.1%，43/204)、链霉素(11.2%，13/116；18.6%，38/204)、利福平(5.1%，6/116；12.2%，25/204)、乙胺丁醇(3.4%，4/116；5.4%，11/204)，仅非老年组对利福平的耐药率明显高于老年组，差异有统计学意义(χ2=4.24，P=0.039)。老年组患者中，60～70岁之间患者耐药率(39.5%，17/43)明显高于70岁以上患者(11.0%，8/73)，差异有统计学意义(χ2=13.07，P<0.001)。结论 老年肺结核患者总耐药率、复治患者耐药率明显低于非老年组，临床上需要及时对60～70岁的老年患者和30～60岁的非老年组患者进行药敏试验。

老年人； 结核，肺； 微生物敏感性试验； 结核，抗多种药物性； 数据说明，统计

近年来，伴随着人口老龄化的加剧和老年人免疫功能的减退，老年结核病患者、老年内源性结核复发及外源性结核再感染的患者均日益增多。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示：活动性肺结核的患病率随年龄的增长有逐渐上升的趋势[1]。为进一步了解老年肺结核患者的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)特点，上海市公共卫生临床中心结核科对2014年1月至2015年12月期间住院的痰培养阳性并有药敏试验结果的老年肺结核患者和非老年肺结核患者资料进行收集和比较分析，为老年结核病患者抗结核药物治疗提供一定的参考依据。

资料和方法

一、 研究资料

1.研究对象特点：我院地处偏远郊区，交通不便，目前结核科住院患者以外地患者、老年患者、重症结核病及肺外结核患者为主，且多并发肝脏、肾脏等疾病，同时还有大约15%左右的儿童结核病患者，所以本院住院人群特征可能与其他传染病医院不完全相同。

2.一般情况：收集我科2014年1月至2015年12月住院的痰培养阳性并有药敏试验结果的116例老年肺结核患者的资料(老年组)，其中男96例(82.8%)，女20例(17.2%)；年龄60～88岁，平均年龄(72.0±7.7)岁，其中60～70岁(包括70岁)患者43例，70岁以上患者73例；初治患者103例(88.8%)，复治患者13例(11.2%)，均无明确的耐药结核病患者接触史；本组患者中有发热表现者20例(17.2%)，咳嗽、咯痰者 96例(82.8%)，乏力者45例(38.8%)，咯血者15例(12.9%)，盗汗者30例(25.9%)。同时收集同期住院的痰培养阳性并有药敏试验结果的204例非老年肺结核患者资料(非老年组)，其中男131例(64.2%)，女73例(35.8%)；年龄16～59岁，平均年龄(34.0±13.4)岁，30岁及以下患者84例，30岁以上患者120例；初治患者181例(88.7%)，复治患者23例(11.3%)，其中3例有明确的与结核病患者的接触史，2例有明确的与耐药结核病患者的接触史；本组患者中有发热者110例(53.9%)，咳嗽、咯痰者184例(90.2%)，乏力者47例(23.0%)，咯血者32例(15.7%)，盗汗者45例(22.1%)。从两组研究对象的基本情况来看，老年组与非老年组患者在性别、年龄、发热、乏力方面差异有统计学意义；而在初复治、咳嗽、咯痰、盗汗、咯血方面差异无统计学意义(表1)。

表1 不同类别临床资料在老年组和非老年组中的分布与比较

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比或发生率(%)”

二、研究方法

1.痰涂片：对两组患者均进行痰涂片萋-尼抗酸染色检查，具体操作参照《结核病诊断细菌学检验规程》[2]。

2.痰培养及初步菌种鉴定：所有标本均采用改良罗氏培养基进行培养，定期观察及登记结果；培养阳性的菌株，应用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基进行初步的菌种鉴定。具体操作参照《结核病诊断细菌学检验规程》[2]。

3.药敏试验：培养阳性的菌株，确定为结核分枝杆菌后，分离菌种，制备菌悬液，采用比例法进行药敏试验。本研究分别对下列4种药物进行药敏试验：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素；记录菌株生长情况，根据结果判定耐药情况。具体操作参照《结核病诊断细菌学检验规程》[2]。

4.诊断标准：两组均为肺结核确诊患者，诊断标准按照2008年颁布的《肺结核诊断标准(WS288-2008)》[3]确定。初、复治诊断标准按照2001年中华医学会结核病分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》[4]确定；耐药判定标准按照2015年中国防痨协会制定的《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[5]确定。

三、统计学分析

采用Excel 2007软件收集数据资料，应用GraphPad Prism 6.01 软件进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 两组患者结核分枝杆菌的药敏试验情况

1.老年组：总体耐药率为21.6%(25/116)，其中初治患者103例(88.8%)，耐药率为20.4%(21/103)；复治患者13例(11.2%)，耐药率30.8%(4/13)，初、复治患者的耐药率比较差异无统计学意义(χ2=0.74，P=0.391)；耐多药患者占4.3%(5/116)。25例耐药患者中，60～70岁之间的耐药患者17例(68.0%)；70岁以上患者的耐药患者为8例(32.0%)。60～70岁患者的耐药率(39.5%，17/43)明显高于70岁以上患者(11.0%，8/73)(χ2=13.07，P<0.001)。

2. 非老年组：非老年组总体耐药率为29.4%(60/204)，其中初治患者181例(88.7%)，耐药率24.9%(45/181)；复治患者23例(11.3%)，耐药率65.2%(15/23)，初、复治患者的耐药率比较差异有统计学意义(χ2=16.01，P<0.001)。耐多药患者占8.8%(18/204)，其中3例有与结核病患者的密切接触史；2例有明确的与耐药结核病患者的接触史，且1例对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素均耐药，1例对利福平、链霉素耐药。非老年组60例耐药患者中，年龄在16～30岁之间的耐药患者21例(35.0%)；31～40岁的耐药患者6例(10.0%)；41～50岁之间的耐药患者14例(23.3%)，51～59岁之间的耐药患者19例(31.7%)；即30岁以上的耐药患者共计39例，占65.0%； 30岁以上患者耐药率(32.5%，39/120)与30岁以下患者(25.0%，21/84)差异无统计学意义(χ2=1.34，P=0.247)。

3.两组患者耐药率比较：老年组复治患者的耐药率(30.8%,4/13)明显低于非老年组复治患者(65.2%,15/23)(χ2=3.96，P=0.047)。两组初治患者的耐药率分别为20.4%、24.9%，差异无统计学意义(χ2=0.74，P=0.391)。

4.两组患者耐药种类数量的药敏试验情况：两组患者在总耐药率，耐1种、耐2种、耐3种、耐4种、耐多药等方面的耐药率差异均无统计学意义(P值均>0.05)，详见表2。

二、两组患者的耐药顺序情况

两组患者对不同抗结核药物的耐药顺位从高到低均依次为异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇，仅非老年组对利福平的耐药率明显高于老年组，差异有统计学意义(P=0.039)，见表3。

讨 论

老年结核病是指在老年期发病或老年前期发病的未彻底治愈而迁延至老年期的结核病患者[6]。随着我国社会老龄化进程的不断加剧，老年结核病呈现逐渐上升趋势，目前已经成为备受关注的公共卫生问题。

表2 两组患者耐药种类数量的比较

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“耐药率(%)”

表3 两组肺结核患者对不同抗结核药物的耐药情况比较

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“耐药率(%)”

本研究结果显示，我院入住的肺结核患者以男性患者更为多见，且老年组多于非老年组；临床表现多以咳嗽、咯痰、乏力为主，且老年组患者主诉乏力者明显多于非老年组，但发热者较非老年组患者明显减少；可能由于老年患者往往并发慢性呼吸系统疾病，伴有长期的慢性咳嗽病史，所以慢性咳嗽、咯痰等症状多见，且容易被直接诊断为“慢性支气管炎并发感染、慢性阻塞性肺疾病”等疾病，忽视了影像学和痰液检查，从而耽误了最佳的疾病发现与诊断治疗的时机，需要引起临床的重视。

目前，对老年肺结核患者进行药敏试验的研究不多，有的作者认为老年结核病多为内源性复燃，以敏感菌株为主。吴茜等[7]研究认为，老年肺结核患者多数在30～40年前发生过青年期结核感染，而在老年期因免疫力下降等原因再次复发，但由于30～40年前抗结核药物应用尚少，所感染的结核分枝杆菌较少发生耐药，即使其DNA的自发突变也不能提高其对某种抗结核药物耐药的发生频率，这可能是造成老年复治患者耐药率较低的原因。也可以解释本研究中，老年组复治耐药率及利福平耐药率明显低于非老年组的原因。但也有研究认为，高耐药率是老年结核病的特点[8]，可能与老年肺结核患者症状不典型导致诊断及治疗延误，以及患者治疗依从性欠佳有关，所以进行老年结核病患者药敏试验的研究，对老年结核病化疗方案的制定显得尤为重要。

本研究结果显示，老年组复治患者耐药率低于非老年组，与唐神结等[9]的研究结果相同。老年肺结核患者组内比较，复治患者的耐药率仍高于初治患者的耐药率，所以对复治患者应当及时进行药敏试验，并根据药敏试验结果指导治疗方案，才能够最大限度保证治疗成功率。

研究结果还显示，两组患者对抗结核药物的耐药率最高者均为异烟肼，最低者为乙胺丁醇，与2010年全国结核病流行病学抽样调查资料[1]报告的耐药顺位相同。这也提示我们巩固期如果仅使用异烟肼、利福平进行治疗，失败的风险将会明显升高。另外，对复治患者和传染源明确为慢性排菌的患者，应想到这些患者均有可能为耐药患者；在治疗之前尽可能做痰结核分枝杆菌培养和药敏试验，选择化疗方案时应尽量避免使用上述耐药频率高的药物，以利于早期有效地控制病情[10]。

另外，本研究老年组患者中60～70岁之间的患者和非老年组中30岁以上患者的耐药情况均较为严重，由于本研究患者数量有限，不一定能准确反映全部患病人群的耐药情况，故而是否呈现此种现象还需要进一步的研究来验证；但也提醒在临床工作中，需要对上述年龄段的肺结核患者加强随访，如果肺结核治疗效果欠佳，痰涂片持续阳性，需要及时进行药敏试验。

由于老年结核病患者痰检菌阳率高、传染性强、药物耐受性差、治疗依从性差、药物不良反应发生率高，且多并发各种慢性疾病，所以在选择治疗方案时，应该以避免出现药物不良反应为主要原则，制定合适的个体化治疗方案，尽量减少因药物不良反应而造成治疗中断，保证化疗的可持续性[11]，力争规范治疗，减少耐药患者的产生。另外，应重视耐药监测，尤其对复治、慢性患者应及时进行药敏试验，尽早选择有效的化疗方案，提高老年患者的治愈率，减少传染源传播机会。

注：本研究中基金项目为作者调离原单位北京结核病控制研究所前作为项目负责人申请的基金，致力于老年结核病的研究，后因工作变动，到上海工作，项目负责人进行了变更，但第一作者仍为项目组主要成员，本项目一直得到本基金及项目组成员的大力支持

[1] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告．中国防痨杂志，2012，34(8)：485-508.

[2] 中国防痨协会．结核病诊断细菌学检验规程．中国防痨杂志,1996, 18(2)：80-85．

[3] 中华人民共和国卫生部.肺结核诊断标准(WS288-2008)．北京：人民卫生出版社，2008.

[4] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南. 中华结核和呼吸杂志，2001，24(2):70-74.

[5] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志, 2015，37(5)：421-469.

[6] 梁建琴. 重视老年结核病的个体化治疗. 中华老年多器官疾病杂志, 2011,10(2)：100-101.

[7] 吴茜，刘蓉，吴琦.天津地区296例老年肺结核住院患者耐药状况分析. 中华老年医学杂志, 2010,29(10)：811-813.

[8] 钱明.老年肺结核患者痰结核菌耐药特点分析. 广东医学, 2002，23(10)：1048-1049.

[9] 唐神结,肖和平,夏祥新,等．不同年龄组结核分枝杆菌耐药性的研究.中华结核和呼吸杂志,2001, 24(2)：83-86．

[10] 林明贵，张广宇，李燕峰，等．老年耐药肺结核的结核杆菌药敏特点分析．中华老年多器官疾病杂志，2011,10(2)：107-109.

[11] 苏锐，王仲元，陈红兵, 等．643例老年肺结核病的临床分析．中国防痨杂志，2012，34(5)：284-288.

(本文编辑：孟莉 薛爱华)

Analysis of drug sensitivity test in elderly patients with pulmonary tuberculosis

PEINing*,LIBo,CAOWen-li,LUShui-hua,SUNShan-hua.

*TuberculosisDepartment，ShanghaiPublicHealthClinicCenter，FudanUniversity，Shanghai201508，China

Correspondingauthors:LUShui-hua,Email：tubercle@shaphc.org;CAOWen-li,Email：yangqiang@tsinghua.org.cn

Objective To investigate the resistance characteristics ofMycobacteriumtuberculosisin elderly patients with pulmonary tuberculosis. Methods From January 2014 to December 2015, 116 elderly pulmonary tuberculosis patients which had sputum culture and drug sensitivity test results and had be hospitalized in Tuberculosis Department of Shanghai Public Health Clinic Center was collected. Two hundred and four non-elderly cases in the same period was collected as control. To analysis the drug susceptibility test of the two groups. Results Overall resistance rate of elderly group was 21.6% (25/116). There was 103 (88.8%) cases was initial treatment patients, 21 cases were drug resistance and the initial drug resistance rate was 20.4%.Thirteen (11.2%) cases were retreatment patients, 4 cases were drug resistance and the acquired drug resistance rate was 30.8%. Five(4.3%) cases were multi-drug resistant patients.Overall resistance rate of non-elderly group was 29.4% (60/204). There was 181 (88.7%) initial treatment patients, 45 cases were drug resistance and the initial drug resistance rate was 24.9% (45/181).Twenty three (11.3%) cases were retreatment patients, 15 cases were drug resistance and the acquired drug resistance rate was 65.2%. Eighteen (8.8%) cases were multi-drug resistant patients.The acquired drug resistance rate of elderly group was lower than that of non-elderly group (χ2=3.96，P=0.047).The four most commonly resistant drugs in elderly group and non-elderly group were INH (13.8%，16/116；21.1%，43/204), Sm (11.2%，13/116；18.6%，38/204), RFP (5.1%，6/116；12.2%，25/204) and EMB (3.4%，4/116；5.4%，11/204) sequentially. Only the drug resistance rate of RFP was higher of non-elderly group than elderly group (χ2=4.24，P=0.039). The resistance rate of 60-70 years old in elderly patients (39.5%，17/43) was higher than over 70 years old (11.0%，8/73)(χ2=13.07，P<0.001). Conclusion The resistance rate of elderly patients is lower than that of non-elderly patients,Mycobacteriumtuberculosissusceptibility testing is required for pulmonary tuberculosis patients, and our investigate shows that attention should be focused on 60-70 years old patients and 30-60 years old patients.

Aged； Tuberculosis，pulmonary； Microbial sensitivity tests； Tuberculosis, multidrug-resistant； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.017

首都卫生科研发展专项(2014-3-3021)

201508 上海市公共卫生临床中心结核科(裴宁、卢水华)；北京结核病控制研究所(李波、孙闪华)；北京老年医院结核管理中心(曹文利)

卢水华，Email：tubercle@shaphc.org；曹文利，Email:yangqiang@tsinghua.org.cn

2017-03-22)

注：裴宁和李波对本文有同等贡献，为并列第一作者