8例变态反应性支气管肺曲菌病临床特点分析

朱业飞+林玲+冯加喜+姚桂飞+林健

[摘要] 目的 分析變态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）的临床特点，以提高临床医师认识，减少误诊漏诊，及早发现疾病复发。 方法 对我院确诊的8例ABPA患者的临床资料进行回顾性分析。 结果 8例ABPA患者，女5例，男3例，年龄28～55岁，平均（41.75±9.51）岁。主要临床表现为咳嗽8例（100%），咳痰8例（100.0%），胸闷8例（100.0%）。8例外周血嗜酸粒细胞计数均>500/μL，8例烟曲霉特异性IgE均>0.35 KUA/L，6例血总IgE>1000 IU/L。胸部CT示支气管扩张8例，两肺渗出影6例，黏液嵌塞征3例，实变影2例，肿块影2例。6例行痰培养示烟曲霉（+）、3例行BALF培养示烟曲霉（+）。8例均给予全身糖皮质激素联合抗真菌治疗，病情缓解。随访中3例复发。 结论 对反复发作哮喘合并支气管扩张患者应高度警惕ABPA的可能，应常规行外周血EOS计数、外周血总IgE及胸部HRCT检查，有条件者行烟曲霉特异性IgG、IgE检测及曲霉皮肤试验检查，以提高诊断率、减少漏诊。随访中监测外周血总IgE变化，及早发现疾病复发。

[关键词] 变态反应性支气管肺曲菌病；IgE；伊曲康唑；临床特点

[中图分类号] R519 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）20-0082-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics of allergic bronchopulmonary aspergillosis（ABPA）， to improve the clinician's understanding， reduce misdiagnosis and missed diagnosis， so as to detect disease recurrence in a timely manner. Methods The clinical data of 8 patients with ABPA who were diagnosed in our hospital were retrospectively analyzed. Results There were 8 cases of ABPA patients， with 5 females and 3 males， aged 28 to 55 years， with the mean age of （41.75±9.51） years old. The main clinical manifestations were cough in 8 cases （100.0%）， sputum in 8 cases （100%）， and chest tightness in 8 cases （100.0%）. 8 cases of peripheral blood eosinophil count were >500/uL， 8 cases of aspergillus fumigatus specific IgE were greater than 0.35 KUA/L， and 6 cases of total blood IgE>1000 IU/L. Thoracic CT showed bronchiectasis in 8 cases， bilateral lung exudation in 6 cases， mucus impaction in 3 cases， consolidation shadow in 2 cases， and mass shadow in 2 cases. 6 cases of sputum culture showed aspergillus fumigatus （+）， 3 cases of BALF culture showed aspergillus fumigatus （+）. 8 cases were all given systemic glucocorticoid combined with antifungal therapy， followed by remission. There were three patients with recurrence during follow-up visit. Conclusion Patients with recurrent asthma complicated with bronchiectasis should be highly alert to the possibility of ABPA. They should be given routine peripheral blood EOS count， peripheral blood total IgE and chest HRCT examinations. If condition permits， the patients can be given aspergillus fumigatus specific IgG， IgE tests and aspergillus skin test to improve the diagnostic rate and reduce missed diagnosis. During follow-up visit， peripheral blood total IgE changes should be monitored， so as to detect disease recurrence in a timely manner.

[Key words] Allergic bronchopulmonary aspergillosis （ABPA）； IgE； Itraconazole； Clinical characteristics

变态反应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是机体对寄生于支气管内的烟曲霉发生变态反应为主要特点的疾病。临床主要表现为反复发作支气管哮喘、肺内游走性阴影和支气管扩张。由于该病在我国发病率不高，是少见病，临床医师对该病缺少了解，且国内目前大多数医院缺少针对烟曲霉特异性检查手段，给诊断带来困难，容易漏诊误诊，且该病容易复发，给治疗带来困难。当患者出现不可逆的支气管扩张及肺功能损害时，预后往往不佳。为提高临床医师对该病的认识，本研究总结分析我院近年来确诊的8例ABPA患者的临床诊治资料及检查结果，旨在早期诊断、早期治疗，降低误诊漏诊率，减少复发机会。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集浙江省台州医院2008年1月～2015年12月住院确诊为ABPA的8例患者的临床资料。诊断均符合2013年国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出的新的诊断标准[1]。女5例，男3例，年龄28～55岁，平均（41.75±9.51）岁。主要临床表现为咳嗽8例（100.0%），咳痰8例（100.0%）（其中黄痰5例），胸闷8例（100.0%），喘息5例（62.5%），咯血3例（37.5%），发热1例（12.5%）。体征：肺部可及湿啰音7例（87.5%），可及干啰音5例（62.5%），桶状胸2例（25.0%）。

1.2 方法

回顾性分析8例ABPA患者的一般资料、临床表现、实验室检查结果、胸部CT、诊断经过、治疗方法和随诊情况等。所有患者均详细询问病史，检测血清总IgE、烟曲霉特异性IgE、外周血嗜酸粒细胞计数，留取痰和（或）支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）涂片找真菌和真菌培养，行胸部HRCT/CT检查。2例患者行CT定位下经皮肺组织活检。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理，主要为描述性分析，计量资料用范围、均数±标准差（x±s）表示，计数资料用频数和百分比表示。

2 結果

2.1 影像学结果

8例均有支气管扩张影，6例可见两肺多发渗出，黏液嵌塞征3例，2例可见实变影，肿块影2例，4例治疗中发现有游走性特征（表1）。

2.2 实验室检查结果

8例外周血嗜酸粒细胞计数均>500/μL，6例血总IgE>1000 IU/mL，8例烟曲霉特异性IgE均>0.70 KUA/L（1级），烟曲霉特异性IgG因本院条件受限，均未检测（表1）。

2.3 细菌学检查结果

6例行痰培养示烟曲霉（+）、3例行BALF培养示烟曲霉（+）（表1）。

2.4 既往诊断经过

8例均曾被诊断为哮喘，7例被诊断为支气管扩张，2例误诊为肺部感染，2例误诊为肺结核，2例误诊为肺肿物。2例合并过敏性鼻炎，1例合并慢性鼻窦炎。

2.5 治疗经过

8例均给予强的松治疗，5例给予伏立康唑抗真菌治疗，3例给予伊曲康唑治疗，3例联合使用信必可吸入治疗。

2.6 预后

8例均得到缓解。2例随访9年，未复发；4例随访5年，其中2例复发；1例随访3年，复发1次；1例随访2年，未复发。

3 讨论

1952年Hinson KFW等[2]首次报道ABPA，其发生机制主要与曲霉特异性IgE介导的Ⅱ型变态反应及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应有关。ABPA是肺泡、肺间质和支气管对曲霉抗原产生的变应性炎症，烟曲菌是最常见病原菌，其他有黄曲霉、黑曲霉等。白色念珠菌、长蠕孢霉等其他真菌也可引起发病[3]。ABPA的发病率在哮喘中为1%～2%，囊性纤维化中为2%～15%[4-6]，据报道，我国哮喘患者中ABPA约占2.5%[7]。典型的ABPA表现为咳嗽、咳棕黄色黏脓痰或痰栓、喘息、咯血等。ABPA的临床和病理过程是可变的，包括复发性加重或慢性持续症状。患者症状可暂时缓解，但更常见的是不间断、进行性加重的症状。许多未经治疗的患者可进展为支气管扩张或肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肉芽肿性细支气管炎、侵袭性肺曲霉病、肺纤维化等[8]。

2013年国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出了新的诊断标准[1]：（1）易患因素：支气管哮喘，囊性纤维化。（2）必要条件（2项均应满足）：①Ⅰ型（速发型）曲霉皮肤试验阳性，或曲霉特异性IgE水平升高；②血清总IgE水平升高（>1000 IU/mL）。如果患者血清总IgE水平<1000 IU/mL，但符合其他全部标准也可诊断为ABPA。（3）其他标准（至少符合3项中的2项）：①血清曲霉沉淀素或特异性IgG抗体阳性；②符合ABPA肺部影像改变：包括一过性病变，如肺实变、小叶中心结节、牙膏征、指套征、游走性片状高密度影，或持续性病变，如双轨征、印戒征、支气管扩张和胸膜肺纤维化等；③未使用激素时外周血嗜酸粒细胞计数>500/μL。根据是否出现中心性支气管扩张分为多个亚型[9]：符合诊断标准，而没有中心性支气管扩张，为血清学阳性型（ABPA-S），该型可能是疾病的早期阶段，但若不及时治疗可继发中心支气管扩张；全部符合称为 ABPA-CB（ABPA-central bronchiectasis）；扩张的中心性支气管内有高密度黏液栓的称为ABPA-CB-HAM（ABPA-central bronchiectasis-high attenuation mucus）。

ABPA影像表现为中上肺为主的中心性支气管扩张、树芽征、黏液栓、游走性肺实变及磨玻璃影、胸膜增厚或胸腔积液、肺不张，中心性支气管扩张最为常见[10]。本组8例ABPA均有中心性支气管扩张影像学改变，但支气管内见高密度黏液栓更具有诊断特异性[10-12]。

曲霉菌和其他真菌由先天免疫系统通过Toll样受体（toll-like receptors，TLR），树突状细胞相关C型凝集素1（Dectine-1）受体，甘露糖结合凝集素（mannosebinding lectin，MBL）等来识别[4，5，13]。这些识别受体然后与适应性免疫系统诱导相互作用于CD4+细胞的Th1和Th17反应。烟曲霉在肺功能障碍患者中的免疫反应是由CD4+介导的过敏性炎症反应T细胞、IgE抗体和嗜酸性粒细胞起作用[14]。ABPA患者体内的曲霉菌定植在哮喘或肺泡纤维化患者气道中，激发Th1介导的免疫反应，产生曲霉菌特异性IgA和IgG，随后激发Th2介导的过敏反应[15]。

ABPA治疗目的包括缓解哮喘急性加重、控制气道炎性反应、缓解机体对曲霉菌的变态反应、延缓疾病进展至肺纤维化阶段。首先应避免继续接触霉菌。口服激素治疗是主要疗法，通常使用泼尼松0.5 mg/（kg·d），治疗2周，后改为0.5 mg/kg隔日应用，治疗6～8周；然后根据病情逐渐减量，每2周减5～10 mg[16]。减量过程中注意病情反复，疗程取决于疾病进展情况。早期给予糖皮质激素治疗，可防止大部分ABPA患者肺部病变发展至肺纤维化。同时加用抗真菌药物可减少气道内真菌负荷，抑制炎症反应，减少糖皮质激素用量，使血清总IgE水平下降及保护肺功能[17]。亦有学者提出在部分合并气喘的ABPA患者中，使用皮质类固醇并不能阻止ABPA的发展，有些患者对通常有效剂量的皮质类固醇反应不佳[18]。唑类抗真菌治疗的作用机制包括减少抗原负荷；同时通过抑制细胞色素酶P450以减缓激素代谢从而减少激素使用量；而且本身具有调节免疫功能作用[19]。目前临床应用经验最多的是伊曲康唑，疗效显著且不良反应少。随机对照试验显示口服伊曲康唑治疗可使约60%的患者受益[20，21]。伊曲康唑成人推荐用量为200 mg每日2次或400 mg每日1次，疗程则一般推荐连续应用16周以上[22，23]。有研究[8]发现伏立康唑和泊沙康唑新型抗真菌药，治疗ABPA同样有效，可提高该疾病患者哮喘的控制，同时减轻疾病严重程度，可尝试用于伊曲康唑耐药和治疗失败的患者。本组8例均采用潑尼松及伏立康唑或伊曲康唑规范化治疗，1个月后临床症状均有明显缓解，血清总IgE明显下降，影像学复查肺内病变均有不同程度的好转吸收。

ABPA患者血清沉淀试验、烟曲菌抗原皮内试验阳性提示机体对曲霉菌存在超敏反应。而外周血嗜酸性粒细胞增多、血清总IgE升高提示机体的免疫状态异常。部分基层医院因条件受限，缺少烟曲霉特异性检查手段，易导致误诊漏诊，也给随访带来困难。临床监测血清总IgE水平变化可早期发现疾病和了解疾病进展。从本例典型病例随访过程中可以看到当患者血清总IgE升高后出现疾病复发。本组其他2例复发患者在随访过程中临床症状未加重，监测发现血清总IgE较自身基线升高，进而检查肺CT发现疾病复发，得到及时治疗。基层医院可将其作为主要的随访指标。有学者[24]提出血清总IgE在ABPA诊断及随访中的意义如下：（1）对于难治性哮喘患者可以行曲霉菌皮肤针刺试验，阴性者每2年重复1次，阳性者查血清总IgE水平。（2）血清总IgE水平>1000 IU/L，则进一步行胸片、高分辨胸部CT、烟曲霉特异性IgG/IgE比值、外周血嗜酸细胞计数、烟曲霉沉淀抗体试验以及肺功能检查，评估后进行ABPA治疗。（3）500 IU/L<血清总IgE水平<1000 IU/L，进行烟曲霉特异性IgG/IgE比值检测。<2倍，则每年检测血清总IgE；>2倍，则每6周检测血清总IgE；>1000 IU/L，按照ABPA治疗。（4）血清总IgE水平<500 IU/L，每年随诊血清总IgE 1次。

临床上对以哮喘发作样症状为主要表现但按哮喘治疗效果不佳者，应高度警惕 ABPA；对哮喘合并支气管扩张，且影像学提示支气管内见高密度黏液栓的患者应高度警惕ABPA的可能，应常规行外周血EOS计数、外周血总IgE及胸部HRCT检查，以提高诊断率、减少漏诊。有条件者行烟曲霉特异性IgG、IgE检测及曲霉皮肤试验检查，以明确诊断。基层医院可将血清总IgE作为ABPA患者主要的随访指标，及时发现复发患者。

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（收稿日期：2017-05-07）