利拉鲁肽对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度的影响

潘敬芳 刘云涛 简 磊

(三峡大学仁和医院内分泌科，湖北 宜昌 443000)

利拉鲁肽对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度的影响

潘敬芳 刘云涛 简 磊

(三峡大学仁和医院内分泌科，湖北 宜昌 443000)

目的 探讨利拉鲁肽对2型糖尿病(T2DM)合并颈动脉粥样硬化(CAS)患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)的影响。方法 选择新诊断T2DM合并CAS者25例(CAS组)，健康对照组25例(NGT组)，测定血清网膜素(Omentin)- 1、脂联素(APN)、脂肪细胞因子C1q/肿瘤坏死因子(TNF)相关蛋白(CTRP)9、TNF- α水平。观察利拉鲁肽对颈动脉IMT水平的影响。结果 ①T2DM合并CAS患者血清Omentin- 1、APN、CTRP9水平低于NGT组(P<0.01);TNF- α高于对照组(P<0.01)。②Omentin- 1、 APN、CTRP9与IMT负相关(r=-0.520、-0.542、-0.642,P<0.05或P<0.01)，TNF- α与IMT正相关(r=0.572，P<0.05)。③利拉鲁肽治疗后Omentin- 1、 APN、CTRP9水平显著上升(P<0.01)，IMT、TNF- α水平显著下降(P<0.05或P<0.01)。④利拉鲁肽治疗后IMT的变化与Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的变化相关(P<0.05或P<0.01)。结论 利拉鲁肽能降低T2DM合并CAS患者IMT,这与调控Omentin- 1、APN、CTRP9、TNF- α有关。

颈动脉粥样硬化；2型糖尿病；利拉鲁肽

已有研究〔1〕发现利拉鲁肽对T2DM合并颈动脉粥样硬化(CAS)患者发挥了保护作用，不完全依赖其对糖脂代谢的影响，但其确切的作用机制尚未阐明。本研究观察利拉鲁肽对T2DM合并CAS患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)水平的影响，探讨利拉鲁肽对T2DM患者血管保护作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2014年2月三峡大学仁和医院门诊、内分泌科住院部患者，体检中心体检者。健康对照组25例(NGT组)，OGTT试验排除T2DM，平均年龄(50.83±6.22)岁，男13例，女12例。1年之内新诊断的T2DM合并CAS患者(CAS组)25例，男14例，女11例，平均年龄(52.28±6.16)岁。两组性别、年龄无差异(P>0.05)。排除1型糖尿病、特殊类型糖尿病。通过血常规、尿常规、大便常规及潜血试验、胸片、肝肾功能、肿瘤标志物测定排除肝肾功能不全及肿瘤、感染。在3个月内未发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症。1个月内未服用降脂药、阿司匹林等抗凝药物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般生化指标测定 受试者禁食8 h后于清晨抽取空腹肘静脉血测空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)。HbA1c用日本ARKRAY HA8160糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂检测；血糖、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)使用美国雅培C8000全自动生化分析仪检测。空腹胰岛素(FINS)使用德国罗氏Cobas e411全自动电化学发光分析仪检测。肿瘤坏死因子(TNF)- α试剂盒购自深圳精美生物工程公司。脂联素(APN)测定采用放射免疫法(RIA)，试剂盒购自美国LINCO公司。血清脂肪细胞因子C1q/TNF相关蛋白(CTRP)9测定采用ELISA法，试剂盒购自Adipobioscience公司。网膜素- 1(Omentin- 1)采用酶联免疫法测定，试剂盒购自北京爱迪博生物科技公司。

1.2.2 临床指标测定 测量体重、身高，计算体重指数(BMI)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA- IR)。

1.3 颈动脉检查方法 采用PHILIPS IU22型彩色超声诊断仪进行颈动脉检查。颈动脉正常：血管内膜光滑，IMT<0.9 mm；血管内中膜增厚：0.9 mm≤IMT≤1.3 mm；斑块的诊断标准为突出于内膜表面或IMT>1.3 mm。IMT增厚和(或)斑块形成判定为CAS。

1.4 药物治疗及干预 CAS组患者给予为期4 w的二甲双胍导入期治疗。如无不良反应，1 w内将二甲双胍逐步加量至1.5 g/d,维持3 w。导入期结束后,继续应用二甲双胍,并同时给予患者利拉鲁肽(诺和诺德公司)皮下注射。第1个月给予1.2 mg/d皮下注射，1个月后为1.8 mg/d皮下注射，疗程40 w。疗程结束后再次测定IMT。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行单因素方差分析及t检验。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 CAS组BMI、TG、HbA1c、FPG、LDL、FINS、HOMA- IR、TNF- α、IMT高于NGT组(P<0.05或P<0.01)，HDL、Omentin- 1、APN、CTRP9低于NGT组(P<0.05或P<0.01)。两组性别、年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)无明显差异(P>0.05)。见表1。

2.2 利拉鲁肽治疗前后相关指标的变化 利拉鲁肽治疗后Omentin- 1、APN、CTRP9、HDL水平显著上升(P<0.01)，FPG、HbA1c、TNF- α、LDL、FINS、HOMA- IR、TG、IMT水平显著下降(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.3 IMT与各指标的相关性 Omentin- 1、 APN、CTRP9、HDL与IMT负相关(r=-0.520，P=0.017;r=-0.542,P=0.012;r=-0.642,P=0.005;r=-0.625,P=0.005)，TNF- α、BMI、TG、HbA1c、LDL、FINS、HOMA- IR与IMT正相关(r=0.572,P=0.011;r=0.545,P=0.013；r=0.530,P=0.015;r=0.525,P=0.016;r=0.581,P=0.009;r=0.543,P=0.014;r=0.522,P=0.018)。

2.4 IMT变化量(ΔIMT)与各指标变化量的相关性 利拉鲁肽治疗后IMT的变化与Omentin- 1 (r=-0.632,P=0.003)、APN(r=-0.589,P=0.009)、CTRP9(r=-0.625,P=0.004)、TNF- α(r=0.578,P=0.010)的变化相关。

表1 两组临床资料比较

与NGT组比较:1)P<0.05,2)P<0.01;与本组治疗前比较：3)P<0.05,4)P<0.01

3 讨 论

已发现低水平的Omentin- 1是周围动脉粥样硬化的独立危险因素，并且参与了T2DM患者CAS的发生〔2，3〕。本研究发现CAS患者Omentin- 1水平降低，且Omentin- 1与IMT具有相关性，这进一步说明低水平的Omentin- 1在T2DM CAS的发生中发挥了重要作用。我们研究发现利拉鲁肽治疗后Omentin- 1水平升高，这与相关研究〔4,5〕结果一致。可能通过利拉鲁肽通过Omentin- 1对IMT发挥了影响作用。APN在CAS的发生中发挥了重要的保护作用〔6〕。其机制可能与拮抗氧化应激、血管紧张素Ⅱ介导的炎症、诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、提高eNOS耦合，调节一氧化氮(NO)产生、改善人体血管舒张有关〔7，8〕。有研究发现，APN与冠状动脉斑块体积、坏死核心体积负相关。而本研究也发现APN与IMT负相关，这也证实其与CAS关系密切。人体研究发现，利拉鲁肽能够增加T2DM患者APN水平〔9〕。而本研究也发现利拉鲁肽能增加APN水平，提示利拉鲁肽可能通过对APN水平的影响降低了IMT。 TNF- α在CAS的发生、发展中发挥了重要促进作用。已证实利拉鲁肽具有抑制TNF- α的作用〔10〕。本研究也发现利拉鲁肽治疗后TNF- α水平降低。利拉鲁肽对于TNF- α的抑制作用与参与了IMT水平的变化。动物实验发现CTRP9能抑制大鼠血管平滑肌细胞的增殖，增加动脉斑块的稳定性〔11，12〕。这些提示CTRP9可能对CAS具有保护作用。我们研究发现CAS组CTRP9水平下降，这提示低水平的CTRP9参与了CAS的发生。研究发现CTRP9与T2DM患者动脉僵硬度密切相关，血清CTRP9浓度与T2DM患者动脉僵硬度负相关〔13〕。本研究发现CTRP9与IMT负相关，这也证实其在CAS的发生中发挥了重要作用。本研究发现利拉鲁肽能增加CTRP9的水平，利拉鲁肽对CTRP9水平的影响参与了IMT的变化。

本研究还发现利拉鲁肽治疗后IMT的变化与Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的变化相关，与其他因素无关。利拉鲁肽能降低CAS患者IMT其机制可能与调控Omentin- 1、APN、TNF- α、CTRP9有关,这并不依赖于利拉鲁肽对糖脂代谢的影响。但本研究样本量较少，尚需扩大样本进一步研究。

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〔2016- 03- 15修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

潘敬芳(1980- )，女，主治医师，主要从事糖尿病及其并发症研究。

R587.1

A

1005- 9202(2017)15- 3761- 02；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.052