鸡尾酒神经保护剂N6用于外伤性脊髓损伤患者痉挛的疗效观察Δ

单群群，韩 康，王平山，毛兆虎，谭树森，赵 燕，祁 健

(1.济南军区总医院脊髓修复科，山东 济南250000； 2.济南市疾病预防控制中心药品器械管理科，山东 济南 250000)

鸡尾酒神经保护剂N6用于外伤性脊髓损伤患者痉挛的疗效观察Δ

单群群1*，韩 康1，王平山1，毛兆虎1，谭树森1，赵 燕2#，祁 健1

(1.济南军区总医院脊髓修复科，山东 济南250000； 2.济南市疾病预防控制中心药品器械管理科，山东 济南 250000)

目的：探讨鸡尾酒神经保护剂N6用于外伤性脊髓损伤患者痉挛的临床疗效。方法：回顾性选取2013年1月—2016年6月济南军区总医院确诊为外伤性脊髓损伤的患者189例，按照是否使用鸡尾酒神经保护剂N6分为观察组(102例)与对照组(87例)。观察和比较两组患者在伤后2、12个月的痉挛发生率；对于两组伤后2个月确定发生痉挛的患者，在其伤后12个月观察和比较治疗总有效率。结果：伤后2、12个月，观察组患者痉挛发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。伤后12个月，观察组中痉挛患者治疗总有效率为62.79%(27/43)，明显高于对照组的35.85%(19/53)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：鸡尾酒神经保护剂N6可以有效降低外伤性脊髓损伤患者痉挛发生率，且痉挛治愈率较高。

脊髓损伤； 痉挛； 鸡尾酒疗法； 神经保护剂N6； 临床疗效

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)是外伤特别是脊柱外伤后常见的伴随损伤，常表现为相应神经层面以下的运动、感觉、反射的消失或者减退[1]。由于其恢复差、致残率高，往往给患者和社会带来沉重负担[2]。痉挛是SCI最常见的并发症之一，文献报道，40%～80%的SCI患者可出现痉挛现象[3]。痉挛发生的原理为，当SCI产生之后，随着时间的推移，尽管运动和感觉尚未恢复，但有部分独立的反射已经形成，此部分反射与受伤时的亢进有所不同[4-5]。患者发生痉挛时可产生局部疼痛、关节挛缩，甚至大小便失禁，给患者的康复带来极大不便[6]。鸡尾酒神经保护剂N6为含有激素、神经节甘脂、神经营养因子等多种成分的用于神经系统的复方制剂，在多项研究中被证实可以有效控制炎症反应，减轻过氧化反应，促进神经细胞恢复和轴突的再造重建[7-8]。本研究回顾性探讨了鸡尾酒神经保护剂N6用于外伤性SCI患者痉挛的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2013年1月—2016年6月济南军区总医院明确诊断为外伤性SCI且经纳入及排除标准筛选出的患者189例患者纳入本课题进行相关研究。纳入标准：(1)均有明确的外伤史且明确诊断为外伤所导致的SCI；(2)均表现为神经平面以下运动、感觉和反射的消失。排除标准：(1)症状复杂，符合其他可导致神经功能障碍的脊柱疾病者；(2)有严重中枢神经系统疾病者；(3)有鸡尾酒神经保护剂N6禁忌证者；(4)依从性较差或随访不完善者。按照是否使用鸡尾酒神经保护剂N6分为观察组(102例)和对照组(87例)。观察组患者中，男性67例，女性35例；年龄24～71岁，平均(41.2±13.4)岁；交通事故伤52例，高处坠落伤34例，其他外伤16例。对照组患者中，男性56例，女性31例；年龄20～74岁，平均(38.7±16.2)岁；交通事故伤41例，高处坠落伤27例，其他外伤19例。两组患者性别、年龄、致病原因等基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

两组患者均按照脊髓损伤常规方法进行治疗和护理，常规情况下均进行手术减压+激素冲击+术后康复治疗。在此基础上，观察组患者给予蛛网膜下腔注射鸡尾酒神经保护剂N6。具体为：患者取侧卧位，背部与病床平齐，头及膝部尽量向腹部靠近，呈“虾米状”；一般取L4—5间隙为注射间隙，体表简单定位后，消毒铺单，戴无菌手套，沿穿刺点进行穿刺，依次穿过皮肤、皮下、棘上及棘间韧带，直至黄韧带，此时应有明显的阻力增加的感觉；继续进针，有落空感且有脑脊液流出时，可判断已进入蛛网膜下腔；测定脑脊液压力并留取部分样本进行生化检验后，将已配好的鸡尾酒神经保护剂N6(约5 ml)通过送样器连接到穿刺针中，缓慢将其送入蛛网膜下腔；1周1次，7～10次为1个疗程。对照组患者不给予鸡尾酒神经保护剂N6。

1.3 观察指标与疗效评定标准

(1)观察和比较患者痉挛发生次数，以评价鸡尾酒神经保护剂N6所发挥的重要作用。由于患者出现痉挛一般在脊髓休克完全结束以后(6周)，故选择的伤后早期观察时间为2个月、晚期为12个月。(2)通过改良Ashworth痉挛量表评分对鸡尾酒神经保护剂N6的疗效进行判定，该量表通过对患者肌张力、肌力及被、主动活动等因素综合考虑，共分为6级[9]。根据改良Ashworth痉挛量表评分等级的变化将疗效分为：显效，评分等级降低2级及以上；有效，评分等级降低1级；无效，评分等级无变化，甚至升高。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件处理数据，计数资料采用率(%)表示、进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者伤后2、12个月痉挛发生情况比较

伤后2、12个月，观察组患者痉挛发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者伤后2、12个月痉挛发生情况比较[例(%)]Tab 1 Comparison of spasm at 2 months and 12 months after injured between two groups[cases(%)]

2.2 两组伤后2个月发生痉挛患者伤后12个月时的痉挛疗效比较

伤后2个月，两组共96例患者发生痉挛，其中观察组43例、对照组53例。伤后12个月，观察组患者的显效率、有效率及总有效率显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组伤后2个月发生痉挛患者伤后12个月时的痉挛疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy at 12 months after injured of patients stricken by spasm at 2 months between two groups[cases(%)]

3 讨论

SCI在病理学上可分为原发性损伤和继发性损伤2大类[10]。原发性损伤是由于外伤等直接导致的器械性损伤，目前的研究结果表明此部分损伤是不可逆的，尚未找到具有明确效果的治疗方法[11]。而继发性损伤是由原发性损伤所导致的，在脊髓内部发生的一系列诸如炎症反应、自由基损伤、离子失衡、过氧化反应等病理过程[12]；此过程可进一步加重中枢脊髓的损伤，且损伤程度往往较原发性损伤更为严重[13]。目前认为，继发性损伤是可以预防且是可逆的[14]。因此，SCI之后的继发性损伤是目前研究的重点和焦点。

痉挛是往往发生于运动传导束及反射中枢损害之后而出现的牵张反射的过度活动[15]。有文献报道，痉挛在SCI患者中的发病率一般均>50%，其中约30%的患者会因痉挛而严重影响其的康复[16]。如不对痉挛进行有效的控制和预防，在慢性SCI患者中，痉挛的发病率可达到约80%[17]。SCI患者发生痉挛，从某种程度上来讲，是不可避免的。由于痉挛导致的肌张力增高和肌肉牵张依赖性抵抗力增高，会使患者出现不可抗拒的屈曲性挛缩、不能坐立、大小便困难等问题。因此，对SCI痉挛患者的初级治疗目标应该是治疗后症状有所缓解、生活康复质量有所改善和提高。

目前，痉挛产生的机制尚不明确。有研究结果提示，其可能与SCI后γ运动神经元的活动过度有密切关系[18]。也有学者认为是损伤后脊髓中枢对于γ运动神经元抑制的降低所导致的牵张反射反应的增强引发了痉挛[19]。而在另一个相关研究中发现，SCI后，由γ-氨基丁酸能中间神经元调解的Ia传入末端的突触前抑制活动的减少，导致α运动神经元产生更为强烈的肌肉牵张兴奋效应，最终导致了痉挛的发生[20]。但无论如何，目前已达成共识：SCI继发性损伤的发生，特别是痉挛的发生，为多因素、多环节相关独立又共同发挥作用的结果。因此，众多研究者认为，对于SCI继发性损伤，特别是痉挛，其有效的治疗方法应是多种途径和治疗靶点的复合型用药。

多项研究结果证实，鸡尾酒神经保护剂N6可以通过作用于葡萄糖调节蛋白78、C/EBP同源蛋白、caspase-3、丙二醛、超氧化物歧化酶等关键因子，有效控制SCI发生后的炎症反应，有效减少神经细胞的凋亡数目和频率，降低脊髓内过氧化反应和自由基反应，改善微循环，调整电解质特别是钙离子的平衡，最终创造适合脊髓恢复和重建的细胞内外环境[7-8]。鸡尾酒神经保护剂N6对于SCI具有明确的治疗作用。

本研究结果显示，与对照组比较，伤后2、12个月观察组患者痉挛发生率显著降低；伤后12个月时，观察组伤后2个月发生痉挛患者的症状改善程度显著提高。可见，鸡尾酒神经保护剂N6对SCI患者的痉挛有明确的、积极的治疗作用。当然，本研究纳入样本量较小、随访时间较短，并非多中心的前瞻对照研究，需要进一步的研究加以证实和补充。

[1]Yu Y，Zhang P，Han N，et al.Collateral development and spinal motor reorganization after nerve injury and repair[J].Am J Transl Res，2016，8(7)：2897-2911.

[2]Wang C，Sun C，Hu Z，et al.Improved neural regeneration with olfactory ensheathing cell inoculated plga scaffolds in spinal cord injury adult rats[J].Neurosignals，2017，25(1)：1-14.

[3]Sabour H，Norouzi-Javidan A，Soltani Z，et al.The correlation between dietary fat intake and blood pressure among people with spinal cord injury[J].Iran J Neurol，2016，15(3)：121-127.

[4]Shen XY，Du W，Huang W，et al.Rebuilding motor function of the spinal cord based on functional electrical stimulation[J].Neural Regen Res，2016，11(8)：1327-1332.

[5]Savage KE，Oleson CV，Schroeder GD，et al.Neurogenic fever after acute traumatic spinal cord injury：A qualitative systematic review[J].Global Spine J，2016，6(6)：607-614.

[6]Rodger S.Care of spinal cord injury in non-specialist settings[J].Nurs Times，2016，112(26)：12-15.

[7]高洪波，赵廷宝.鸡尾酒疗法对大鼠急性脊髓损伤后神经细胞调亡影响[J].神经解剖学杂志，2011，27(1)：104-109.

[8]柴星宇，林世德，赵廷宝.神经再生复合剂对大鼠急性脊髓损伤后其内MDA、SOD和MPO表达的影响[J].神经解剖学杂志，2011，27(2)：215-220.

[9]Rabchevsky AG，Kitzman PH.Latest approaches for the treatment of spasticity and autonomic dysreflexia in chronic spinal cord injury[J].Neurotherapeutics，2011，8(2)：274-282.

[10]Miranpuri GS，Schomberg DT，Alrfaei B，et al.Role of matrix metalloproteinases 2 in spinal cord injury-induced neuropathic pain[J].Ann Neurosci，2016，23(1)：25-32.

[11]Kim JH，Kim SH，Cho SR，et al.The modulation of neurotrophin and epigenetic regulators：Implication for astrocyte proliferation and neuronal cell apoptosis after spinal cord injury[J].Ann Rehabil Med，2016，40(4)：559-567.

[12]Kang SK，Kang MW，Rhee YJ，et al.In vivo neuroprotective effect of histidine-tryptophan-ketoglutarate solution in an ischemia/reperfusion spinal cord injury animal model[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2016，49(4)：232-241.

[13]Jones ZB，Ren Y.Sphingolipids in spinal cord injury[J].Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol，2016，8(2)：52-69.

[14]Jackson A.Spinal-cord injury：Neural interfaces take another step forward[J].Nature，2016，539(7628)：177-178.

[15]Pelletier CA，Hicks AL.Muscle characteristics and fatigue prope-rties after spinal cord injury[J].Crit Rev Biomed Eng，2009，37(1-2)：139-164.

[16]Hwang SI，Lee BS，Han ZA，et al.Factors related to the occurrence of urinary tract infection following a urodynamic study in patients with spinal cord injury[J].Ann Rehabil Med，2016，40(4)：718-724.

[17]Hoffman H，Sierro T，Niu T，et al.Rehabilitation of hand function after spinal cord injury using a novel handgrip device：a pilot study[J].J Neuroeng Rehabil，2017，14(1)：22.

[18]Hellenbrand DJ，Hanna A.Treating spinal cord injury via sustained drug delivery from calcium phosphate coatings[J].Neural Regen Res，2016，11(8)：1236-1237.

[19]Donovan L，Francis L，Muter P，et al.Spinal cord injuries：overcoming barriers to seamless care for patients[J].Br J Nurs，2017，26(6)：324-330.

[20]Ahuja CS，Nori S，Tetreault L，et al.Traumatic spinal cord injury-repair and regeneration[J].Neurosurgery，2017，80(3S)：S9-S22.

Observation on Efficacy of Cocktail Neuroprotective Agents (N6) in Treatment of Spasm in Patient with Traumatic Spinal Cord InjuryΔ

SHAN Qunqun1,HAN Kang1,WANG Pingshan1,MAO Zhaohu1,TAN Shusen1,ZHAO Yan2,QI Jian1

(1.Dept.of Spinal Cord Injury,Jinan Military General Hospital,Shandong Jinan 250000,China; 2.Drug and Equipment Section,Jinan Center for Disease Control and Prevention,Shandong Jinan 250000,China)

OBJECTIVE: To probe into the clinical efficacy of cocktail neuroprotective agents(N6) in treatment of spasm in patient with traumatic spinal cord injury(TSCI). METHODS: 189 patients with TSCI diagnosed by Jinan Military General Hospital from Jan. 2013 to Jun. 2016 were retrospectively selected and divided into observation group(102 cases) and control group(87 cases) according to the application of cocktail neuroprotective agents(N6). The incidence of spasm of two groups were observed and compared at 2 months and 12 months after injured; for patients stricken by spasm at 2 months after injured,the total effective rate at 12 months after injured were observed and compared. RESULTS: At 2 months and 12 months after injured,the incidence of spasm of the observation group was significantly lower than that of the control group,with statistically significant difference(P<0.05). 12 months after injured,the total effective rate of the observation group(62.79%,27/43) was significantly higher than that of the control group(35.85%,19/53),with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The cocktail neuroprotective agents(N6) can effectively reduce the incidence of spasm in patient with TSCI,with high cure rate.

Spinal cord injury; Spasm; Cocktail therapy; Neuroprotective agents(N6); Clinical efficacy

青年国家自然科学基金项目(No.31500856)；济南军区总医院院长基金项目(No.2015ZX01)

R971

A

1672-2124(2017)08-1025-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.007

2017-04-13)

*住院医师。研究方向：脊髓损伤的诊治。E-mail：gan_7758525@163.com

#通信作者：主管药师。研究方向：药品器械及疫苗管理。E-mail：tangduguke@163.com