中药对肥胖相关性肾病患者胰岛素抵抗及血尿酸水平的影响

郝玉杰，张海生，董燕飞，王运红，殷小文，张佩星，田力铭，杨彦芳

(1.迁安市人民医院，河北 唐山 064400；2.玉田县医院，河北 玉田 064100； 3.中日友好医院，北京 100029)

【临床基础】

中药对肥胖相关性肾病患者胰岛素抵抗及血尿酸水平的影响

郝玉杰1，张海生2，董燕飞1，王运红1，殷小文1，张佩星1，田力铭1，杨彦芳3

(1.迁安市人民医院，河北 唐山 064400；2.玉田县医院，河北 玉田 064100； 3.中日友好医院，北京 100029)

目的：探讨中药对肥胖相关性肾病患者胰岛素抵抗及血尿酸水平的影响。方法：选取115例ORG患者分成治疗组及对照组，2组均进行药物、饮食及运动疗法，治疗组加服中药治疗1个月，记录治疗前后各项指标进行统计学分析。结果：总有效率治疗组优于对照组。2组干预1个月后体质量、腰围、体质量指数、血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及血尿素水平均下降，与治疗前比较差异有统计学意义，治疗组优于对照组。2组血液流变学指标较治疗前均有改善，差异有统计学意义，治疗组优于对照组。结论：ORG患者采用中药治疗可降低胰岛素抵抗指数及血尿酸水平，降低血脂、血压、血糖及体质量。

肥胖相关性肾病；中药治疗；胰岛素抵抗；血尿酸

肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy，ORG)是一种与肥胖相关的疾病。有研究表明，ORG的共同病理基础是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。高胰岛素抵抗能诱发血压升高，与血清尿酸水平呈负相关，是高胰岛素血症的独立危险因素，先于高胰岛素血症发生，并与血TG呈正相关[1-3]。因此IR被认为是ORG发生发展的中心环节，更是贯穿于心血管疾病、慢性肾脏病等多种疾病的主线。近年来关于ORG的治疗，各种研究积极着力于探索胰岛素抵抗干预方法，其手段主要涉及药物(包括降糖类药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗氧化剂等)及饮食、运动等非药物治疗，但仍缺乏特异性、针对性的疗法[4]。本研究从中医整体观念和辨证论治治疗ORG具有良好的优势，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年6月至2014年6月于迁安市人民医院内分泌、肾内科和中医科确诊的ORG 115例患者，采用随机数字表法分为研究组和对照组。其中研究组63例，男性33例，女性30例，年龄42～62岁，平均年龄(44.75±10.34)岁；病程6个月～5.5年，平均病程(2.77±1.09)年；伴高血压53例，血糖升高47例，高脂血症49例。对照组52例，男性26例，女性26例；年龄41～64岁，平均年龄(46.18±9.46)岁；病程5个月～4.7年，平均病程(2.53±1.26)年；伴高血压46例，血糖升高32例，高脂血症35例。2组研究对象的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 经临床和肾脏病理检查诊断为ORG的患者，并满足以下条件[5]：病史2年以上；体质量指数(BMI)≥28 kg/m2,排除内分泌和药物性肥胖，排除糖尿病；临床表现为不同程度的蛋白尿，24 h尿蛋白测定>0.5 g/24 h，无肉眼及明显镜下血尿；病理表现为肾小球肥大，伴或不伴有局灶节段性肾小球硬化，免疫荧光表现为寡免疫复合物沉积；结合临床和病理改变，除外合并有其他肾脏疾病。

1.2.2 辨证及疗效判定标准 参照2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》(试行)[6]中的“中药新药治疗肥胖的临床研究指导原则”及2007年中华中医药学会肾病分会制定的《肥胖相关性肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[7]，辨证为脾肾亏虚、水湿内停者，症见倦怠乏力、肢沉体胖、头晕目眩、四肢轻度水肿、舌淡苔白边有齿痕、脉濡细或细数无力等症。

1.2.3 ORG疗效判定标准 显效：中医临床症状、体征明显改善，体质量指数下降原来的10%，血尿酸及血脂降低，血液流变学明显改善；有效：中医临床症状、体征均有好转，血尿酸、血脂降低，血液流变学轻度改善；无效：中医临床症状、体征均无明显改善甚至加重，血尿酸、血脂升高，血液流变学加重。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；且年龄35～65岁之间；签署知情同意书，自愿参加本项研究；能坚持治疗疗程；坚持控制饮食及适当运动。

1.4 排除标准 妊娠或哺乳期妇女；除外继发性肥胖病患者(如过度应用类固醇激素患者)及超过标准体质量 50%的重度肥胖患者；重大内科疾病史，如心、肺、肝、脑疾病，感染、过敏、肿瘤及其他肾脏疾病患者；3个月内有创伤、手术史者；严重肝、肾功能不全者；继发性高血压(原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症等)；疾病及药物导致的肥胖者(垂体异常、甲减、库欣综合征等及口服避孕药、激素等)；患有精神疾病、老年痴呆等疾病不能正确表达自己意愿者；对研究用药过敏者；不能配合治疗者；近3个月内参加其他临床试验而影响疗效判断者。

1.5 治疗方法 对照组患者进行药物、饮食及运动治疗。降脂治疗：辛伐他汀(江苏黄河药业股份有限公司生产)20 mg/d，每日1次。降糖治疗：罗格列酮(葛兰素史克公司)4 mg/d，每日1次。降压治疗：非洛地平(山西康宝生物制品股份有限公司生产)5 mg/d，每日1次，连服1个月。饮食治疗：根据患者病情、体质量、日常活动性质、工作情况等，计算患者每天所所需的热量及运动量，每日饮食热量为80～100 kJ/d/kg，其中55%～65%为碳水化合物，12%～20%为蛋白质，20%～25%为脂肪，多食用蔬菜水果等富含纤维素的食物。运动治疗：每天进行30 min左右的中等强度有氧运动，如慢跑、游泳等，以不疲劳为原则。中老年人及有心脑血管病患者可选择太极拳、气功等。上述治疗干预1个月。

试验组除进行对照组的治疗干预外，另外加服中药口服。中药：黄芪、柴胡各20 g，苍术、白术、泽泻、茯苓、荷叶、山楂、山药、砂仁、猪苓、泽泻、绞股蓝各15 g，车前子10 g，每日1剂，水泡煎煮2次，合并药液400 ml，早晚2次分服。

1.6 观察指标

1.6.1 一般指标 记录空腹状态下的身高、体质量，计算体质量指数(kg/m2)，测量血压、腹围及臀围，计算腰臀比(WHR)。

1.6.2 实验室指标 血脂包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(PBG)、空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.6.3 检测方法及仪器 2组患者均于清晨卧位空腹抽肘静脉血3 ml，分离血清-70℃ 冰箱保存，应用OLYMPUS AU5400全自动生化分析仪测定TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、PBG、血尿酸，试剂为原装配套试剂，其中FPG、PBG用电极法，TC、TG用酶法，HDL-C用抗体阻碍法，LDL-C用选择保护法，血尿酸采用光电比色。应用贝克曼库尔特UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂测定血清FINS，光化学法测定。计算HOMA-IR，计算公式为：(空腹胰岛素×空腹血糖)/22.5。血液流变性指标采用赛科希德SA-6000全自动血流变分析仪测定血流变，试剂盒由上海科华生物公司提供。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

表1显示，研究期间有5例患者未按规定服用药物，另有2例患者服用可能影响疗效判定的药物，因此予以排除，其余病例均完成研究。治疗组59例，其中显效32例，有效21例，无效6例，总有效率89.83%；对照组49例，其中显效9例，有效21例，无效19例，总有效率61.22%，总有效率治疗组明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后体质量、腰围、体质量指数比较

表2显示，2组干预治疗1个月后体质量、腰围和体质量指数水平均有明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(均P<0.05)，且试验组各项指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较：χ2=7.66，*P<0.05

2.3 2组治疗前后血糖及血尿酸指标比较

表3显示，2组干预1个月后血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗及血尿素水平均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(均P<0.05)，且试验组各项指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组干预前后一般体质量指标比较

注：与治疗前比较：#P<0.05；与对照组比较：*P<0.05

表3 2组治疗前后血糖指标及血尿酸指标比较

注：与治疗前比较：#P<0.05；与对照组比较：*P<0.05

2.4 2组治疗前后血液流变学指标比较

表4显示，2组患者治疗前血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后对照组、治疗组血液流变学各项指标均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组在改善患者血液流变学各项方面明显优于对照组(P<0.05)。2组患者在治疗期间均无恶心、呕吐、头晕、头痛、皮疹等不良反应。

表4 2组治疗前后血液流变学各项指标比较

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较：△P< 0.05

3 讨论

本研究采用中药治疗ORG患者，经干预1个月观察各项指标，2组干预1个月后体质量、腰围和体质量指数水平均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且试验组各项指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组干预1个月后血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗及血尿素水平均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且试验组各项指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗前血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后对照组、治疗组血液流变学各项指标均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组在改善患者血液流变学方面明显优于对照组(P<0.05)。2组患者治疗期间无恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹等不良反应，证实了中药治疗ORG患者的有效性，且副作用较少。

ORG是一种临床综合征，其特点是肥胖、蛋白尿、不伴水肿和血白蛋白水平正常，其主要病理改变为肾小球肥大和局灶性节段性肾小球硬化。ORG的发病因素与年龄、性别(男性高于女性)、吸烟及呼吸、心血管系统疾病及肿瘤、肥胖有关[8]。而高血压、高血脂及高血糖是ORG的高发因素，IR的研究使人们认识到糖耐量异常、高血脂、高血糖、肥胖、糖尿病、高血压和冠心脏病是合并存在、相互影响及有内在联系的疾病，IR被认为是这些疾病的共同病理生理基础[9]，对IR的评价对代谢紊乱性疾病的预测和诊治更具有指导意义[10]。现代医学研究显示，IR和胰岛B细胞分泌功能缺陷是糖尿病发病不可或缺的病理生理机制，两者先于糖尿病而存在；肥胖及非肥胖者高血压均有高胰岛素抵抗，且二者呈正相关。其发病机制可能为：①高胰岛素能刺激交感神经系统，使去甲肾上腺素和血压升高；②增加肾单位对钠的重吸收，使血容量及心输出量增加；③增加血管平滑肌细胞内钙离子水平，使血管收缩阻力增加，血压增高。高血压可导致内皮细胞损伤，造成内皮功能异常，对脂蛋白通透性增加，使脂蛋白和单核巨噬细胞进入内皮下间隙，导致血管壁重构、管腔缩小或增大，发展成动脉粥样硬化[11]。高胰岛素抵抗的重要特征也包括血脂紊乱，即TG、LDL-C升高及HD-C降低。IR时脂肪组织的脂蛋白酶活性下降，使TG等清除降低，从而导致TG升高，同时在高胰岛素抵抗状态下，肝酯酶活性升高，HDL-C分解代谢增强，从而浓度降低。另外，IR时极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)在肝脏合成增加，血浆中VLDL水平升高，为LDL-C的合成提供了更多的原料，从而使LDL-C升高[12-14]。综上所述，我们在本研究中以IR为治疗ORG疗效的主要观察指标。

随着生活水平的提高，人们的生活方式也随之改变，高脂、高糖、高嘌呤的饮食习惯导致的ORG等疾病发病率也在逐年增高。19世纪60年代开始就有研究显示，血尿酸与心血管系统疾病有关，同时也在ORG的发病中发挥着重要作用。研究显示，ORG往往表现为HOMR-IR，而HOMR-IR可减少肾脏对尿酸的排泄，正常范围内的尿酸水平和无症状高尿酸是ORG的高风险因素，血清尿酸与ORG存在正相关性[15]。血尿酸与肥胖、高TG等ORG各组分之间关系密切，肥胖是导致高尿酸血症的重要因素，血尿酸水平升高可促进脂质过氧化，导致血脂升高，加剧血小板聚集，发生冠状动脉硬化，而长期的高血压可增高血管内血液压力，使蛋白漏出，破坏肾脏的滤网系统，导致肾小球缺氧，尿酸排泄障碍，造成恶性循环。高血尿酸与胰岛素抵抗密切相关，一方面高胰岛素抵抗导致高血糖引起肾损害，使尿酸积聚；IR可使脂肪升高，嘌呤代谢紊乱，血尿酸升高[16]。控制血尿酸水平是ORG防治的重要环节，也是预防心脑血管疾病的重要环节。

中医学认为肥胖多为本虚标实之证，非一脏一腑之因。其病因病机多为饮食不节、痰湿、血瘀、气虚、阳虚等因素虚实夹杂而致机体气血阴阳的紊乱，水谷精微失于输布化为膏脂痰湿，导致精微外泄，引发ORG[7]。《素问·示从容论》有云:“肝虚肾虚脾虚，皆令人体重烦冤。”脾气虚，则运化失常，痰浊内生，脂浊内积。肾阳虚，则温煦及化气的功能减弱，痰浊水湿难以被气化推动，积于体内发为肥胖。肝失疏泄，气机郁滞，影响津液、膏脂的运化，久而成脂浊、水湿痰浊，因此ORG早期以肝脾肾三脏功能失调为主，后期以痰湿膏脂互结为重[17]。因此在选方用药上，选黄芪、白术益气健脾，柴胡疏肝理气，肝脾同治以治本；苍术、泽泻、茯苓渗脾燥湿，利水化痰；荷叶清香升散，利湿、健脾升阳，散瘀止血；山楂消食健胃，行气散瘀，化浊降脂；山药健脾益胃，助消化，滋肾益精[18]；黄芪具有双向调节血糖、血压，增加各个脏腑组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗作用；泽泻有明显的降脂、抗血栓形成作用及减轻内皮细胞损伤、预防动脉粥样硬化作用；山药所含的黏蛋白能预防心血管系统脂肪沉积，防止动脉粥样硬化，所含的皂苷能够降低胆固醇和甘油三酯，对高血压和高血脂等病症有改善作用；山楂具有降脂活血之功效，其降脂作用明显；荷叶所含的黄酮类成分有明显的降脂、减肥功效等有关[18]。这些药物协同作用，使肝脾肾同治、标本兼治。

本研究表明，中药干预治疗的ORG组患者，胰岛素抵抗及血尿酸水平均显著下降，从而导致血脂、血压、血糖及体质量也下降，且效果明显优于对照组，其具体的作用机制有待进一步研究。

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Effect of traditional Chinese medicine on insulin resistance and serum uric acid level in patients with obesity related nephropathy

HAO Yu-jie1,ZHANG Hai-sheng2, DONG Yan-fei1, WANG Yun-hong1,
YIN Xiao-wen1, ZHANG Pei-xing1, TIAN Li-ming1, YANG Yan-fang3

(1.Qian’anpeople’sHospital,Tangshan，Hebei064400,China; 2．Yutiancountyhospital,Yutian，Hebei064100,China; 3.China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China)

Objective: To investigate the effect of traditional Chinese medicine on insulin resistance and serum uric acid levels in patients with obesity related nephropathy. Methods: 115 cases of ORG patients were divided into treatment group and control group,treatment group and control group are treated by drugs, diet and exercise therapy for 1 months. The experimental group was treated with oral administration of traditional Chinese medicine. Record the indexes before and after treatment. The data of two groups were statistically analyzed. Results: The total effective rate of treatment group was significantly higher than the control group. After 1 month of intervention, body weight, waist circumference，BMI，blood glucose, fasting insulin, insulin resistance and blood urea levels were significantly decreased in both two groups, there was statistical significance before and after treatment, and all the indexes of the treatment group compared with the control group, the differences were statistically significant，and there was statistical significance before and after treatment, and all the indexes of the treatment group compared with the control group, the differences were statistically significant. The treatment group in improving blood rheology was significantly better than the control group. Conclusion: In ORG patients treated by Chinese medicine intervention, insulin resistance index and blood uric acid levels were significantly decreased, weight,blood glucose,blood lipid and blood pressure also decreased, the effect was better than the control group.

Obesity related nephropathy; Traditional Chinese medicine therapy; Insulin resistance; Serum uric acid

河北省科技厅计划支撑项目(12277789)-中西医结合治疗肥胖相关性肾病的临床研究(申请专利号：201510160620.6)

郝玉杰(1972-)，男，河北迁安人，主任医师，医学博士，副院长，从事肾脏病及血液净化的临床与研究。

R692

B

1006-3250(2017)05-0662-04

2016-11-07