抑郁症心率变异性研究进展☆

王优 张欣怡 赵久波 冯现刚薛湘

抑郁症为全球第二大致残疾病，严重影响社会功能，甚至导致自杀[1]。抑郁症往往伴随自主神经系统活动的异常。作为衡量自主神经系统活动的重要指标，心率变异性（heart rate variability,HRV）因其客观、便捷、无创、敏感以及受安慰剂影响小等特点越来越受到重视。多项研究发现抑郁症HRV降低，说明HRV可能是抑郁症的潜在生物学标记[2]。本文回顾近5年来抑郁症的HRV实证研究进展，旨在加深对该领域现状的认识，并为未来的研究和临床工作提供参考。

1 HRV的定义、测量和分析

HRV是指心率的变化情况，由两个相邻R-R间期的时间长短波动所决定。给定时段内R-R间期的长短波动越大，说明该段时间个体的心率变异性越强。心脏活动受到自主神经系统中交感和副交感系统共同影响，而静息态下的心率变异性更多反映了副交感神经系统的作用[3，4]。

HRV的测量一般在安静独立的房间中进行，室温保持在22～24℃，至少保证记录前数十小时内无饮酒、饮茶、饮咖啡或吸烟等，以及未服用其他可能影响自主神经系统功能的药物。HRV的记录和分析时间短可为数分钟，长可达 24 h。

HRV线性分析方法主要包括时域和频域两种。常用的时域指标有平均正常R-R间期标准差 （standard deviation of the NN，SDNN）、相邻 R-R间期的均方根 （root mean square of successive R-R-intervals，RMMSD）以及相差大于50 ms相邻R-R间期占R-R间期综述的百分比（pNN50）等。常用的频域指标有总域值（total power，TP）、极低频成分 （very low frequency,VLF）、 低频成分 （low frequency,LF）、高频成分（high frequency，HF）以及低频/高频比（LF/HF）。此外，非线性动力学方法也被用于HRV分析，其核心思想是测量心率信号中所包含的信息量（复杂性或不规则性），具体指标包括熵 （entropy）和庞加莱图（Poncare plot）等。时域、频域和非线性动力学指标各有优缺点。时域指标计算方法简单直观，是最为便捷的指标，但不易区分副交感和交感系统的活动；频域指标采用频谱分析，方法略为复杂，但优点在于：高频成分可较好反映副交感系统中迷走神经的活动，低频成分可反映交感和副交感神经系统的共同活动，低频/高频比可反映交感和副交感系统的平衡性，目前应用范围最广；非线性指标可揭示心脏自主调节系统的复杂性特点，但其生理意义尚不明确，因而仍未得到普遍使用。

2 抑郁症HRV的特点

2.1 抑郁症与正常对照的HRV比较与正常对照相比，抑郁症静息态HRV减弱，这一结果得到诸多研究报告证实。绝大多数研究样本为从未服药或入组前停药的抑郁症，减少了药物对于HRV指标的可能混淆。发病年龄、觉醒状态等因素也被证明不影响抑郁症HRV的特点。例如，年龄超过60岁的老年抑郁症HRV指标明显降低[3]，与年龄区间为20～40岁的抑郁症样本的HRV研究结果相似[4]；OTTAVIANI等[5]报告，无论是在清醒时段还是在睡眠期间，抑郁症的HRV指标都低于健康对照。

在时域指标方面，抑郁症的SDNN、RMSSD或pNN50低于正常对照[3-10]。例如，YANG等[5]报告了从未服药的抑郁症存在 SDNN、RMSSD和 pNN50三项指标的下降。LIANG等[4]纳入156例首发且从未服药抑郁症，发现SDNN低于对照。这与早年一项元分析相一致[2]。在频域指标方面，抑郁症的 TP、VLF、LF和 HF更低，而 LF/HF更高，其中尤以HF的降低最为普遍[3,5-20]。HA等[3]发现老年未服药抑郁症的TP、VLF、LF和HF都降低。SHINBA等[12]发现首发未服药抑郁症患者HF的降低和LF/HF的升高。YEH等[13]纳入618例从未服药或1个月内未服药的抑郁症，报告LF、HF的降低和LF/HF的升高。在非线性指标方面，抑郁症的熵和庞加莱图也更低[8,20]，说明心率信号的规律性过高，而复杂性较低。此外，HRV时域和频域指标与抑郁症的严重程度相关。例如，WANG等[7]报告了时域指标SDNN和频域指标（如VLF、LF/HF）与抑郁自评量表的相关；来自中国台湾地区的大样本研究[13,14]发现频域指标（如HF、LF、VLF和TP等）与汉密尔顿抑郁量表得分相关，提示频域指标的异常用于抑郁症的诊断可能较为敏感。

上述研究可见，HRV时域指标中的SDNN和RMSSD下降，以及频域指标中的HF下降现象较为常见，说明抑郁症自主神经系统整体活动性不足，尤其以副交感迷走神经活动损伤为突出特征，可在未来研究以及临床工作中重点关注。

2.2 不同抑郁症亚型的HRV抑郁症的亚型可影响HRV的异常表现。精神忧郁型抑郁症的HRV降低更为明显。KEMP等[8]报告时域指标（SDNN和RMSSD）、频域指标(LF和HF)和非线性指标（庞加莱图）在精神忧郁型抑郁症存在显著降低，而非精神忧郁型抑郁症则与对照组没有显著差异。BORRIONEA等[18]的研究也支持这一点，研究采用主成分分析和多元线性回归方法，分析了120例抑郁症的汉密顿抑郁量表、蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表、贝克抑郁量表和HRV指标的关系，发现精神忧郁特征与HRV频域指标关系最为密切。自杀意念也可能影响抑郁症HRV的表现。有自杀意念的抑郁症患者比正常对照在时域指标SDNN、RMSSD和频域指标LF、HF上都更低，而没有自杀意念的抑郁症患者则与对照没有区别[9]，且频域指标与自杀意念呈显著相关[19]。这些结果说明，未来研究应该关注抑郁症的异质性。

2.3 抑郁症康复期的HRV康复期的抑郁症群体中也可观察到HRV的降低。例如，携带特定COMT基因的女性抑郁症患者在康复期的HRV频域指标HF低于对照，反映了迷走神经活动仍未达到正常水平[16]。CHANG等[17]发现，曾经有自杀意念的抑郁症患者虽然处在康复期，但其HRV的频域指标LF和HF仍然低于正常对照，而没有过自杀意念的患者则与对照没有差异。这些研究一方面提示在康复期仍然需要重点关注特定亚型的抑郁症，另一方面表明HRV降低所提示的自主神经系统活动低下可能是抑郁症再次发作的危险因子，评估和监控HRV具有一定的预防意义。

总体而言，近5年抑郁症的静息态HRV研究获得较为一致的发现，即时域、频域和非线性指标均比正常对照更低，且与抑郁严重程度相关，反映了抑郁症自主神经系统功能的损伤。HRV指标在抑郁症不同亚型、不同阶段表现出差异。考虑到HRV的便捷、无创等优势，上述研究说明HRV有望作为客观生物标记辅助抑郁症的诊断流程。

3 抗抑郁治疗与HRV

3.1 药物治疗与HRV药物治疗研究涉及的药物包括三环类抗抑郁药 （TCA）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，如文法拉辛、帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林和依他普仑）、去甲肾上腺5-羟色胺抑制剂（如米氮平）以及褪黑素受体激动剂（如阿戈美拉汀）。三环类抗抑郁药会降低HRV的时域指标 SDNN、RMSSD、pNN50和频域指标HF[21]。5-羟色胺再摄取抑制剂文法拉辛导致了TP的降低[22]，帕罗西汀不改变HRV[13]，而盐酸舍曲林则不影响或改善了HRV[23]。米氮平也导致了TP的降低[22]。相对而言，褪黑素受体激动剂阿戈美拉汀的心血管安全性更高。阿戈美拉汀能够提高抑郁症HRV中的频域指标LF和HF[13]。以上研究结果提示，尽管抗抑郁药物能够改善抑郁症状，但不同药物可能对自主神经系统活动产生积极或消极影响，临床医生在选择药物时需要加以考虑。此外，JAIN等[24]报告，治疗前的极低频成分VLF能够正向预测依他普仑改善抑郁症状的程度，提示HRV指标可作为预测抗抑郁药物治疗预后的生物标记。为获得较为可靠的结果，此类研究需要谨慎排除药物可能对基线期HRV指标的干扰。

3.2 物理治疗与HRV抗抑郁物理治疗涉及经颅磁刺激治疗、经颅直流电刺激治疗、电休克治疗以及运动治疗。UDUPA等[21]发现经颅磁刺激治疗后，抑郁症患者的时域指标 SDNN、RMSSD、pNN50和频域指标 HF都得到提高；而经颅直流电刺激治疗则不改变HRV的时域指标和频域指标[23]。 BOZKURT[25]和 ROYSTER 等[26]发现，电休克治疗研究在治疗前后未发现任何HRV指标的改变，但其他研究则报告单次治疗过程中LF/HF和HF在电刺激后不同时段相继升高的现象[27]。运动结合服用舍曲林比单纯服用舍曲林对HRV的改善更大[28]。因而，在改善自主神经系统活动方面，经颅磁刺激治疗和运动治疗可能是较为有效的物理治疗手段。

3.3 心理行为治疗与HRV心理行为治疗与抑郁症HRV研究在近5年仍非常少。李玉霞等[29]发现，放松训练和静坐可使抑郁症HRV的LF/HF指标上升。CHIEN等[30]报告，4周的认知行为治疗结合呼吸放松练习可以使抑郁症的HRV时域指标SDNN升高，频域指标LF降低，HF升高，LF/HF降低，而未接受任何干预的抑郁症对照组则无任何改变。可见，心理行为治疗可以改善抑郁症的HRV，是增强自主神经系统功能的潜在方法。

概而言之，近5年抗抑郁治疗与HRV研究从最初的药物治疗，开始扩展到物理治疗和心理行为治疗。药物治疗研究已经从早期关注心血管安全性进展到考察HRV对药物治疗效果的监控和预测方面，而物理治疗和心理行为治疗研究日益兴起。研究提示，HRV可作为评估甚至预测抗抑郁治疗效果的生物指标。

4 总结和展望

抑郁症的HRV异常自1988年被首次报告起，其研究数量日益增加。现有研究证据表明抑郁症静息态HRV弱于正常，尤其是反映副交感系统中迷走神经活动的相关指标明显下降，HRV减弱程度与抑郁症状严重程度密切相关，HRV指标可在一定程度上区分不同亚型及存在高危因子的抑郁症，说明HRV可作为协助抑郁症诊断和预防的客观生物学标记。此外，近年来的抗抑郁治疗HRV研究提示，HRV也有望用于抗抑郁治疗效果的评估和预测。

未来研究需从以下几个方面扩展和深入：第一，明确HRV各指标在抑郁症中的敏感性和特异性，推动HRV与其他生物标记联合诊断抑郁症的研究，促进HRV向临床筛查、诊断指标的转化；第二，重视抑郁症的异质性，系统探索抑郁症的亚型如何影响HRV的异常表现，降低误诊率；第三，跟踪监测抑郁症高危人群的HRV，考察HRV在预防抑郁症发作和复发中的重要作用；第四，增加药物治疗及其他抗抑郁治疗（如物理治疗、心理行为治疗）的前瞻性研究，为HRV作为监控和预测治疗效果的生物标记提供更多证据支持。

[1]胡兰，况利.抑郁症自杀相关的脑磁共振研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2016,42(11):693-696.

[2]KEMP A H,Quintana D S,Gray M A,et al.Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability:a review and meta-analysis[J].Biol Psychiatry，2010,67(11):1067-1074.

[3]HA J H,PARK S,YOON D,et al.Short-term heart rate variability in older patients with newly diagnosed depression[J].Psychiatry Res,2015，226(2-3):484-488.

[4]LIANG CS,LEE JF,CHEN CC,et al.Reactive heart rate variability in male patients with first-episode major depressive disorder[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2015，56:52-57.

[5]OTTAVIANI C,SHAHABI L,Tarvainen M,et al.Cognitive,behavioral,and autonomic correlates of mind wandering and perseverative cognition in major depression [J].Front Neurosci,2014,8:433.

[6]YANG AC,TSAI SJ,YANG CH,et al.Reduced physiologic complexity is associated with poor sleep in patients with major depression and primary insomnia[J].J Affect Disord，2011,131(1-3):179-185.

[7]WANG Y,ZHAO X,O'NEIL A,et al.Altered cardiac autonomic nervous function in depression[J].BMC Psychiatry,2013，13:187.

[8]KEMP AH,QUINTANA DS,QUINN CR,et al.Major depressive disorder with melancholia displays robust alterations in resting state heart rate and its variability:implications for future morbidity and mortality[J].Front Psychol,2014,5:1387.

[9]KHANDOKER AH,LUTHRA V,ABOUALLABAN Y,et al.Predicting depressed patients with suicidal ideation from ECG recordings[J].Med Biol Eng Comput,2017,55(5):793-805.

[10]尹红蕾.抑郁症患者的皮质醇、甲状腺功能及心率变异性特征对照研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(12):738-741.

[11]AKAR SA,KARA S,BILGIC V.Investigation of heart rate variability in major depression patients using wavelet packet transform[J].Psychiatry Res,2016,238:326-332.

[12]SHINBA T.Major depressive disorder and generalized anxiety disorder show different autonomic dysregulations revealed by heart rate variability analysis in first onset drug-naive patients without comorbidity[J].Psychiatry Clin Neurosci,2017,71(2):135-145.

[13]YEH TC,KAO LC,TZENG NS,et al.Heart rate variability in major depressive disorder and after antidepressant treatment with agomelatine and paroxetine:Findings from the Taiwan Study of Depression and Anxiety (TAISDA)[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2016,64:60-67.

[14]CHANG HA,CHANG CC,KUO TB,et al.Distinguishing bipolar II depression from unipolar major depressive disorder:Differences in heart rate variability[J].World J Biol Psychiatry,2015,16(5):351-360.

[15]CHANG HA,CHANG CC,TZENG NS,et al.Generalized anxiety disorder,comorbid major depression and heart rate variability:a case-control study in taiwan[J].Psychiatry Investig,2013,10(4):326-335.

[16]WOODY ML,MCGEARY JE,GIBB BE.Brooding rumination and heart rate variability in women at high and low risk for depression:group differences and moderation by COMT genotype[J].J Abnorm Psychol,2014,123(1):61-67.

[17]CHANG HA,CHANG CC,CHEN CL,et al.Heart rate variability in patients with fully remitted major depressive disorder[J].Acta Neuropsychiatr,2013,25(1):33-42.

[18]CHANG CC,TZENG NS,KAO YC,et al.The relationships of current suicidal ideation with inflammatory markers and heart rate variability in unmedicated patients with major depressive disorder[J].Psychiatry Res,2017,258:449-456.

[19]KIM EY,LEE MY,KIM SH,et al.Diagnosis of major depressive disorder by combining multimodal information from heart rate dynamics and serum proteomics using machine-learning algorithm[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2017,76:65-71.

[20]BERGER S,KLIEM A,YERAGANI V,et al.Cardio-respiratory coupling in untreated patients with major depression[J].J Affect Disord,2012,139(2):166-171.

[21]UDUPA K,THIRTHALLI J,SATHYAPRABHA TN,et al.Differential actions of antidepressant treatments on cardiac autonomic alterations in depression:A prospective comparison[J].Asian J Psychiatr,2011,4(2):100-106.

[22]TERHARDT J,LEDERBOGEN F,FEUERHACK A,et al.Heart rate variability during antidepressant treatment with venlafaxine and mirtazapine[J].Clin Neuropharmacol,2013,36(6):198-202.

[23]BRUNONI AR,KEMP AH,Dantas EM,et al.Heart rate variability is a trait marker of major depressive disorder:evidence from the sertraline vs.electric current therapy to treat depression clinical study[J].Int J Neuropsychopharmacol,2013,16(9):1937-1949.

[24]JAIN FA,COOK IA,LEUCHTER AF,et al.Heart rate variability and treatment outcome in major depression:a pilot study[J].Int J Psychophysiol,2014,93(2):204-210.

[25]BOZKURT A,BARCIN C,ISINTAS M,et al.Changes in heart rate variability before and after ECT in the treatment of resistant major depressive disorder[J].Isr J Psychiatry Relat Sci,2013,50(1):40-46.

[26]ROYSTER EB,TRIMBLE LM,COTSONIS G,et al.Changes in heart rate variability of depressed patients after electroconvulsive therapy[J].Cardiovasc Psychiatry Neurol,2012,2012:794043.

[27]SUZUKI Y,MIYAJIMA M,OHTA K,et al.A Triphasic Change of Cardiac Autonomic Nervous System During Electroconvulsive Therapy[J].J ECT,2015,31(3):186-191.

[28]TONI G,BELVEDERI MM,PIEPOLI M,et al.Physical Exercise for Late-Life Depression:Effects on Heart Rate Variability[J].Am J Geriatr Psychiatry,2016,24(11):989-997.

[29]李玉霞.放松训练对抑郁与抑郁焦虑共病者的影响 [J].现代预防医学,2011,38(14):2767-2770.

[30]CHIEN HC,CHUNG YC,YEH ML,et al.Breathing exercise combined with cognitive behavioural intervention improves sleep quality and heart rate variability in major depression[J].J Clin Nurs,2015,24(21-22):3206-3214.