精神分裂症语言加工缺陷事件相关电位研究进展

赵旻骅 盛建军 王继军○☆

精神分裂症是一种慢性、致残性精神疾病，给社会造成严重的疾病负担。语言加工缺陷在精神分裂症的发病机制起关键作用，它可能是形成精神分裂症症状的基础[1]。事件相关电位具有高时间分辨率的优势，提供了一种在线观察脑认知神经活动的方法，并可以反映精神分裂症患者语言加工的动态神经机制，从而为探索精神分裂症患者思维障碍的机制研究提供了一个新的途径[2]。本文总结了国内外对精神分裂症语言加工缺陷的事件相关电位研究进展。

1 语言加工的事件相关电位成分

目前与语言加工相关的事件相关电位成分主要有N400、P600和前额负波。

N400是语义加工的主要指标，是研究词语分类、语义语境一致性等的主要成分。N400是一个负波，一般在刺激后400 ms左右出现，头皮分布以中央区、顶区为主。KUTAS和HILLYARDNL[3]最早于1980年通过句尾歧义词发现了N400。之后研究发现N400也可以通过图片、句子以及语境诱发[4]。P600与句法整合、句法重分析与监控、语境更新等加工过程有关，反应了更高级和复杂的句法加工过程[5]。P600是一个正波，出现在刺激后500～1000 ms时间窗口内，头皮分布以中央区-顶叶为主。句法违反、句法整合难度等均可以诱发P600活动[6]。另一个与句法加工反相关的事件相关电位是前额负波，通常出现在左侧额叶或者双侧额叶，时间约在刺激后300～500 ms内[7]。前额负波的研究相对较少，当句法违例、短语结构违例、语义形态学异常、数量词违例时均会诱发前额负波成分。

2 精神分裂症患者的语言加工异常

精神分裂症语言异常机制有两种假说，SPITZER等[8]提出患者语言异常起源于语义加工损伤和语义记忆失常有关；KUPERBERG等[9]则认为与语境形成和使用异常有关。以下本文将从语义加工、句法加工、语境加工三方面综述精神分裂症的语言加工异常。

2.1 语义加工异常精神分裂症患者语义加工异常证据主要来自于语义启动效应，常使用启动刺激-目标刺激成对任务。根据成对刺激间隔时间长短，可分为自动语义启动(间隔短于350 ms)和主动语义启动。

采用短间隔的自动语义启动研究发现，精神分裂症患者的自动语义启动功能基本正常，但当启动刺激与目标刺激间的关联性减弱时，患者的敏感性减低。MATHALON等采用词图启动任务，当启动图片与靶刺激词语一致时，精神分裂症患者诱发的N400振幅与健康对照相当，而当启动图片与靶刺激词语不一致时，患者N400振幅显著减弱[10]；即使启动图片与靶刺激词语有一定关联，患者N400振幅也减弱，表明其对词图间关联的敏感性减弱[11]。JACKSON等[12]进一步发现，精神分裂症患者N400振幅与其他精神疾病患者无显著差别，其中包括伴有精神病性症状的情绪障碍患者、物质依赖患者等，而且患者N400振幅与症状严重程度、一般功能评分负相关。RYU等[13]比较精神分裂症和躁狂患者的启动效应发现，精神分裂症患者词语不一致时诱发的N400振幅减弱，躁狂患者词语一致时诱发的N400振幅增强。KREHER等[14]进一步纳入伴有思维形式障碍(TD)和不伴有思维形式障碍(NTD)的精神分裂症患者，发现非直接相关的启动效应，TD患者组相对NTD患者组显著增强，而NTD患者组与健康对照则无显著差异，提示伴有思维形式障碍患者语义联想网络过度激活，语义边界异常。

当启动刺激与目标刺激间隔延长时，则反映了主动语义启动加工。健康对照可以采用一定策略预测目标刺激，而精神分裂症患者则存在这种功能的损伤。KIANG等[15]采用间隔词语启动任务，在健康对照发现不相关词语相对直接相关词语诱发了更强的N400，而无论直接刺激相关或不相关，精神分裂症患者均诱发了显著的N400，且与阳性症状评分显著相关；CONDRAY等[16]研究进一步提示患者的临床症状，尤其是偏执和思维障碍症状，与N400密切相关[17]；经氯氮平或奥氮平治疗后，患者启动效应仍旧存在损伤，提示N400异常可能是精神分裂症的特质标记。

2.2 句法加工异常精神分裂症句法加工研究通常采用同形异义词、句法违例等范式，探索患者语义整合、句法加工能力是否受损。

同形异义词可以有多种不相关的意义，当句子中出现同形异义词时，被试需要抑制与句义无关的语义记忆，该范式可用于研究精神分裂症患者语义记忆激活过度对句法加工的影响。ROCHSOW等[18]则采用句法违例范式比较了P600和额叶负波，发现健康对照出现显著的P600和额叶负波，而精神分裂症患者仅出现额叶负波而未观察到P600，表明患者句法结构功能正常但语义、句法整合存在障碍。KUPERBERG等[19]进一步比较了精神分裂症患者的语义和句法加工。语义违例时精神分裂症患者的N400振幅正常，表明语义加工正常。而句法违例时患者P600振幅相对健康对照显著降低，表明句法与语义信息在线整合能力受损，患者的句法加工是由单独词语的语义驱动的而非句子整体信息。但LEE等[6]同时比较精神分裂症和双相障碍患者句法违例诱发的P600振幅，发现两组患者相对健康对照P600均显著减弱，患者间不存在显著差别。

2.3 语境加工异常语言加工不仅停留在句法加工水平，还需要将多个句子的意义通过连接进行整合。精神分裂症患者存在建立逻辑关系以及指称一致性等障碍，对精神分裂症患者语境加工异常的研究更接近现实情况，但目前相对研究较少。DITMAN[20]采用包含多个句子的阅读材料，句子间分别存在高、中度、弱相关性三种情况，精神分裂症患者在三种情况下N400活动没有显著差别，提示患者无法利用上下文建立语义连贯性，尤其是伴随有思维形式障碍的患者。他们后续进一步研究患者对名词指称理解能力，研究表明300～400 ms内，精神分裂症患者可以和健康对照一样通过上下文语境正确找到名词指代对象，而400～500 ms内，患者的神经活动会受到语境-语义联系而不是上下文语境影响，表明患者的指称异常可能是由于语境-语义联系的异常持续激活[21]。MEGAN等[22]的研究发现，精神分裂症词语和语境语义违反诱发的 N400振幅相比健康对照降低，提示精神分裂症患者存在利用语境加工信息的缺陷。

3 总结和展望

利用事件相关电位高时间分辨率的优势，国外学者已对精神分裂症语义、句法、语境不同层面的语言加工异常机制进行了深入研究。N400和P600成分很有可能成为表征精神分裂症患者的语言加工异常的生物学标记。目前国内也已经有许多学者对精神分裂症患者汉语语言加工异常作相关研究，比如陈兴时等[23]采用句尾歧义词范式研究了首发精神分裂症患者的汉语句子加工，发现患者由句尾歧义词诱发的N400振幅显著低于健康对照，且与阳性症状和PANSS总分负相关。经过15个月治疗后，精神分裂症患者的N400振幅升高，表明N400是精神分裂症患者的状态指标[24]。今后对精神分裂症语言损伤机制的事件相关电位研究主要是两个方向，一是开展对早期患者的研究，例如未服药首发精神分裂症患者或者临床高危人群；二是深入明确精神分裂症患者异常事件相关电位与思维形式障碍症状的关系，将可以为解释精神分裂症语言功能损害机制提供更丰富的证据。

[1]CROW T J.The'big bang'theory of the origin of psychosis and the faculty of language[J].Schizophr Res,2008,102(1-3):31-52.

[2]王久菊,王鹏飞,权文香,等.精神分裂症的语言认知特点及其脑机制[J].生物化学与生物物理进展,2015,42(1):49-55.

[3]KUTAS M,HILLYARD S.Reading senseless sentences:brain potentials reflect semantic incongruity[J].Science,1980,207(4427):203-205.

[4]MOHAMMAD OM,DELISI LE.N400 in schizophrenia patients[J].Current Opinion in Psychiatry,2013,26(2):196-207.

[5]GOUVEA A C,PHILLIPS C,KAZANINA N,et al.The linguistic processes underlying the P600[J].Languag and Cognit Processes,2010,25(2):149-188.

[6]LEE C W,KIM S H,SHIM M,et al.P600 alteration of syntactic language processing in patients with bipolar mania:Comparison to schizophrenic patients and healthy subjects[J].Journal of Affective Disorders,2016,201（1）:101-111.

[7]YE Z,LUO Y J,FRIEDERICI A D,et al.Semantic and syntactic processing in Chinese sentence comprehension:evidence from event-related potentials[J].Brain Res,2006,1071(1):186-196.

[8]SPITZER M,BRAUN U,HERMLE L,et al.Associative semantic network dysfunction in thought-disordered schizophrenic patients:direct evidence from indirect semantic priming[J].Biol Psychiatry,1993,34(12):864-877.

[9]KUPERBERG GR,MCGUIRE PK,DAVID AS.Reduced sensitivity to linguistic context in schizophrenic thought disorder:evidence from on-line monitoring for words in linguistically anomalous sentences[J].J Abnorm Psychol,1998,107(3):423-434.

[10]MATHALON DH,FAUSTMAN WO,FORD JM.N400 and automatic semantic processing abnormalities in patients with schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2002,59(7):641-648.

[11]MATHALON DH,ROACH BJ,FORD JM.Automatic semantic priming abnormalities in schizophrenia[J].Int J Psychophysiol,2010,75(2):157-166.

[12]JACKSON F,FOTI D,KOTOV R,et al.An incongruent reality:The N400 in relation to psychosis and recovery[J].Schizophrenia Research,2014,160(1-3):208-215.

[13]RYU V,AN SK,HA RY,et al.Differential alteration of automatic semantic processing in treated patients affected by bipolar mania and schizophrenia:An N400 study [J].Progress in Neuropsychopharmacology&Biological Psychiatry,2012,38(2):194-200.

[14]KREHER DA,HOLCOMB PJ,GOFF D,et al.Neural evidence forfasterand furtherautomatic spreading activation in schizophrenic thought disorder[J].Schizophr Bull,2008,34(3):473-482.

[15]KIANG M,KUTAS M,LIGHT GA,et al.An Event-Related Brain Potential Study of Direct and Indirect Semantic Priming in Schizophrenia[J].American Journal of Psychiatry,2008,165(1):74-81.

[16]CONDRAY R,SIEGLE GJ,KESHAVAN MS,et al.Effects of word frequency on semantic memory in schizophrenia:Electrophysiological evidence for a deficit in linguistic access[J].International Journal of Psychophysiology,2010,75(2):141-156.

[17]CONDRAY R,YAO JK,STEINHAUER SR,et al.Semantic memory in schizophrenia:association with cell membrane essential fatty acids[J].Schizophr Res,2008,106(1):13-28.

[18]RUCHSOW M,TRIPPEL N,GROEN G,et al.Semantic and syntactic processes during sentence comprehension in patients with schizophrenia:evidence from event-related potentials[J].Schizophrenia Research,2003,64(2-3):147-156.

[19]KUPERBERG GR,SITNIKOVA T,GOFF D,et al.Making sense of sentences in schizophrenia:electrophysiological evidence for abnormal interactions between semantic and syntactic processing[J].J Abnorm Psychol,2006,115(2):251-265.

[20]DITMAN T,KUPERBERG GR.Building coherence:A framework for exploring the breakdown of links across clause boundaries in schizophrenia[J].J Neurolinguistics,2010,23(3):254-269.

[21]DITMAN T,GOFF D,KUPERBERG GR.Slow and steady:sustained effects of lexico-semantic associations can mediate referential impairments in schizophrenia.[J].Cognitive,Affective,&Behavioral Neuroscience,2011,11(2):245-258.

[22]BOUDEWYN MA,CARTER CS,LONG DL,et al.Language context processing deficits in schizophrenia:The role of attentional engagement[J].Neuropsychologia,2017,96（1）:262-273.

[23]陈兴时,唐云翔,徐一峰,等.首发精神分裂症患者汉语认知过程中N400的改变 [J].中华医学杂志,2010,90(29):2026-2029.

[24]Du XD,ZHANG G Y,YANG Y,et al.Follow-up of N400 in the Rehabilitation of First-episode Schizophrenia[J].Chin Med J(Engl),2015,128(16):2215-2219.