慢性心力衰竭水饮证与血浆ANP、AVP、尿AQP-2的相关性探讨

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·理论探索·

慢性心力衰竭水饮证与血浆ANP、AVP、尿AQP-2的相关性探讨

李海涛，李彬，王艳艳，朱明军

慢性心力衰竭是心血管领域研究的热点和治疗难点，水饮是慢性心衰发生发展过程中的关键病理因素，中医从水饮证论治慢性心衰疗效显著，但中医水饮证的辨证缺乏相关生物学指标客观、量化、统一的标准。

慢性心力衰竭；水饮证；心钠肽；精氨酸加压素；尿水通道蛋白-2

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一种因心脏充盈和射血功能衰减使循环血量不能满足全身代谢需求的病理生理综合征，是各种器质性心脏病的终末阶段。2011年—2014年流行病学调查显示，美国20岁以上心衰病人增长到650万，据推测到2030年，18岁以上的心衰病人将增加46%，心衰病人将达800万[1]。中国成年人心衰患病率为0.9%，成年人中有450万心衰病人[2]。其发病率高、预后差、猝死率高，成为21世纪最重要的心血管疾病。近年来研究表明，中医药从辨证论治角度治疗慢性心衰，具有稳定病情、改善预后、多靶点干预等独特优势，但中医对心衰的诊断、辨证分型均缺乏科学的、客观的、量化的、统一的标准。中医的“证”是医者对病人整体病理状态的高度评估，具有客观表象性和动态性，在“证”出现兼夹证时，又表现为错综复杂性。因此，将微观指标与宏观辨证相关联，找出为中医辨证提供支持的生物学指标，用现代医学揭示中医证候的本质成为研究热点，结合中医对慢性心衰水饮证的论治和现代医学对慢性心衰水钠潴留过程的分子生物学研究，认为慢性心力衰竭水饮证与体液调节因子心钠肽(ANP)、精氨酸加压素(AVP)、尿水通道蛋白-2(AQP-2)关系密切。

1 中医典籍中对心衰水饮证的论述

祖国传统医学无心衰之病名，根据其症状，慢性心衰多归属于心悸、喘证、水肿、痰饮等范畴，痰饮是水液代谢障碍的病理产物，稠浊为痰，清稀为饮，在心衰相关中医典籍中常见水饮之邪的论述，如《素问·水热穴论篇》：“水病下为跗肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病”，《金匮要略·水气病脉证并治篇》：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”，“水之为病，其脉沉小，属少阴”，《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治篇》曰：“水在心，心下坚筑，短气，恶水不欲饮”，“水停心下，甚者则悸，微者短气”。明·刘纯《伤寒治例》云：“气虚停饮，阳气内弱，心下空虚，正气内动而悸也”。

2 中医关于慢性心衰水饮证的病因病机及临床表现

中医总体认为慢性心衰的证候特征为本虚标实，虚实夹杂。本虚包括气虚、阳虚、阴虚，标实包括血瘀、痰浊、水饮。病因病机为外邪入侵、饮食偏嗜、情志所伤、先天不足、年老体衰等因素导致，久之影响及心，致心气虚弱、心阳不振，鼓动血脉运行无力，心血瘀阻，故症见心慌、胸闷、气短等；若长期心气不足、心阳不振，则上不助肺金，中不温脾土，下不暖肾水，故肺失宣肃，脾失运化，肾主水无力，三焦壅塞，水液代谢障碍，津液内蓄成饮；血瘀与水饮亦互相影响，如《血证论》言：“血积既久，其水乃成。癖血化水，亦发水肿，是血病而兼也”。而水饮停聚脉道，脉道不利，瘀血由生。气赖于津血濡养，瘀阻津停，水津不能四布，五经不能并行，气不得养。水饮为阴邪易阻碍气机、损伤阳气加重阳虚，故慢性心力衰竭最后则表现为气虚、血瘀、痰浊、水饮互为因果，相互影响的恶性循环。由上可知，慢性心衰前期以“心气心阳亏虚，鼓动无力，瘀血内阻”为主，多无水饮；中后期在气虚血瘀等基础上出现肺、脾、肾、三焦失调，水液内停，出现水饮证；而水饮之邪为患，常见三种表现形式：①上犯于肺，故咳嗽、咳痰、喘促不得卧；②溢于四肢肌肤表故四肢浮肿；③水饮凌心故心悸、怔忡等。

3 与慢性心力衰竭中水钠潴留相关的生物学指标研究进展

3.1 ANP ANP在豚鼠的心房肌细胞中发现，主要是由心房肌细胞分泌，心房压力增高时释放，直接反映心房压力的变化[3]。现代医学研究表明其生理作用为扩血管和利尿排钠，对抗肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)和AVP系统的水钠潴留效应。CHF病人常常由于RAAS系统激活及交感神经系统兴奋，进而导致水钠潴留组织水肿、循环血容量增加，加重心脏负荷。而ANP在慢性心衰过程中的主要作用机制为通过增加肾髓质的血流量和肾小球滤过率进而抑制近曲小管和集合管对钠的重吸收，产生强大的利尿利钠作用；ANP也能直接作用于肾近球旁细胞和肾上腺皮质抑制肾素、醛固酮的分泌，减轻水钠潴留；ANP还具有舒张静脉血管、减少静脉回心血量、扩张动脉血管、降低血压、增加心肌血流量的作用，以达到最终减轻心脏前后负荷，改善心功能的目的。可知ANP的释放能减轻水钠潴留，是慢性心衰发病过程中的一种负反馈调控保护机制。

3.2 AVP AVP也称抗利尿激素，是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的九肽激素，经下丘脑-垂体束到达神经垂体后释放，其释放受心房牵张感受器调控[4]。

目前研究已证实，人体有三种血管加压素受体亚型(V1、V2和V3)，分别介导血管收缩、水重吸收和中枢作用，V1受体主要分布于内脏、肾和冠状循环等全身血管平滑肌；V2受体主要分布于肾脏集合小管，V3受体分布于中枢神经系统特别是腺垂体中。心力衰竭时心房牵张感受器敏感性下降，不能抑制AVP分泌而使血浆AVP水平升高，AVP通过V1受体引起全身血管收缩，血管阻力增加，加重左室后负荷，影响左室心肌重塑，冠脉血管收缩导致心肌缺血，易诱发和加重心衰；通过V2受体提高肾集合管的通透性，增加对水的重吸收，循环血量增加，加重心脏前负荷并引起低钠血症，短期对维持血压和心排血量有代偿意义，但对慢性心衰长期预后极差。同时大量关于精氨酸加压素受体拮抗剂治疗心衰的临床研究显示：精氨酸拮抗剂在减轻体重和水肿、增加尿量、保护肾功能、预防心肌重塑和低钠血症等方面具有积极作用。可知AVP是CHF水潴留的主要参与者，并影响慢性心衰的发生发展。3.3 尿AQP-2 迄今为止，已在哺乳动物体内发现13种水通道蛋白(AQP-0～12)，AQP-2是其中关键成员之一，1993年Fushimi等发现了AQP-2，证实其主要在肾脏集合管主细胞的管腔侧细胞膜和胞质内表达，是受AVP调控的最主要的肾脏水通道蛋白，在维持机体水平衡中起着重要作用，且与水平衡紊乱所致的一些疾病有密切关系[5]。慢性心衰中，血浆AVP浓度升高，通过V2受体使分布在集合管上面的AQP-2对水的渗透性迅速增加，并重吸收10%～20%未被近端肾单位重吸收的肾小球滤液，导致水潴留，增加循环血量，加重心衰。可见尿AQP-2在慢性心衰水潴留形成过程中起着关键作用。

4 慢性心竭水饮证与血浆ANP、AVP及尿AQP-2关系密切

祖国医学认为，心衰病因复杂，五脏均可被涉及，为本虚表实之证，心气亏虚是发病基础，血瘀是中心病理环节，痰浊水饮则是主要病理产物，其产生机制为气虚血瘀导致脏腑功能失调，肺失宣肃、脾失运化、肾不主水，三焦壅塞进而导致水液代谢失常。与现代医学认为慢性心衰的发生发展过程中，由循环瘀血，RAAS系统激活，血浆ANP、AVP及尿AQP-2等众多体液调节因子参与而出现的水钠潴留发生机制类似。同时心衰水饮证的临床表现水肿、喘满、不得卧又与慢性心衰水钠潴留所表现出的下肢组织水肿相似，所以在理论上具有共通性。

基于以上认识，也有大量的实验研究，如曹雪滨等[6]对ANP浓度与中医不同证型之间关系的研究结果显示，ANP浓度由高到低依次为血瘀兼水停、痰浊证>血瘀兼水停证和血瘀兼痰浊证>单纯的血瘀证；方伟等[7]研究60例慢性收缩性心力衰竭病人不同心功能分级中医证型分布特点及与血浆AVP、尿AQP-2的相关性，随着心功能恶化，慢性收缩性心力衰竭病人中医证型由气阴两虚向阳虚水停转化，血浆AVP、尿AQP-2浓度逐渐升高。耿小茵等[8]研究加减苓桂术甘汤对慢性充血性心力衰竭兔ANP及心功能的影响。结果显示：加减苓桂术甘汤组、苓桂术甘汤组及心宝组均能明显降低兔的体重，减慢心率，提高心脏功能，降低血浆 ANP水平。尤其以加减苓桂术甘汤组效果显著。刘强等[9]探讨强心利水方对阿霉素慢性心衰大鼠神经内分泌激素的干预作用，研究显示强心利水方可降低 CHF大鼠血浆中血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、醛固酮(ALD)、ANP和内皮素(ET)。王辉等[10]观察丝瓜络对慢性心力衰竭大鼠肾脏APQ-2免疫荧光表达的影响，结果显示丝瓜络连续用药可显著增加心衰大鼠尿量，并可明显抑制心衰大鼠肾髓质AQP-2免疫荧光的过度表达。丝瓜络对心衰大鼠有一定利尿作用，其分子生物学机制可能是通过降低血浆AVP浓度进而抑制肾脏髓质AQP-2蛋白的表达，从而减少水的重吸收。

综合以上研究可知心衰水饮证病人血浆ANP、AVP及尿AQP-2浓度明显升高，且苓桂术甘汤、强心利水方、芪苈强心胶囊这些适用于慢性心衰水饮证中医药均能明显抑制ANP、AVP及尿AQP-2分泌和表达，提示慢性心竭水饮证与血浆ANP、AVP及尿AQP-2密切相关。

5 小 结

多数学者认为，气虚血瘀在慢性心衰的早期即出现，并且贯穿其始终，水饮证是心衰终末阶段的一个标证。心衰过程中气虚、血瘀、痰浊、水饮互相影响，痰饮可使慢性心衰的虚、瘀进一步加重，而气虚血瘀又为痰饮的生成创造了条件，水饮内伏影响慢性心衰的病情恢复，并可加剧其病理演变，故在心衰过程中准确辨证，及早从水饮论治，同时兼顾其他，如益气(阳)、活血、利水、温阳、痰瘀同治，阻断生水之源，势必可以截断病情，起到扶正祛邪，标本兼治的作用。对慢性心力衰竭病人病情恢复和生活质量的提高意义非凡。通过研究血浆中ANP、AVP和尿AQP-2与心力衰竭水饮证的相关性，可能为中医的特色辨证提供客观依据，更好地发挥中医药在治疗慢性心衰的优势。但目前心力衰竭中医药研究存在诸多问题，如实验研究滞后，多停留于动物实验阶段，样本含量小，中医辨证分型不统一，研究仅限于探讨单个或几个指标与慢性心衰不同证型的关系，而中医证候具有整体性和动态性，故研究结果有局限性。因此，寻找更多种微观指标的变化规律在多层次上定位、定性、定量的综合反应中医证候的本质显得尤为重要。

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国家自然科学基金项目(No.81503419)；国家自然科学基金项目(No.81373853)；国家重点基础研究发展计划项目(No.2015CB554401)；河南省创新型科技团队(No.C20130050)；河南省高校科技创新团队支持计划(No.13IRTSTHN012)

河南中医药大学第一附属医院(郑州 450000)，E-mail：1124631302@qq.com

朱明军，E-mail：zhumingjun317@163.com

信息：李海涛，李彬，王艳艳，等.慢性心力衰竭水饮证与血浆ANP、AVP、尿AQP-2的相关性探讨[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(22)：2925-2927.

2017-06-21)

(本文编辑 郭怀印)