常用肿瘤标志物在上皮性卵巢癌诊断中的临床价值

张曦匀，帕提曼·米吉提，古扎丽努尔·阿不力孜

（新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011）

常用肿瘤标志物在上皮性卵巢癌诊断中的临床价值

张曦匀，帕提曼·米吉提，古扎丽努尔·阿不力孜

（新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011）

目的研究常用肿瘤标志物糖链抗原（CA125和CA199）、人附睾蛋白4（HE4）、乳酸脱氢酶（LDH）单项及联合检测在上皮性卵巢癌诊断中的临床价值。方法用化学发光微粒子免疫检测法和酶速率法检测220例上皮性卵巢癌患者、78例卵巢上皮性交界性肿瘤患者、120例卵巢成熟性畸胎瘤患者及162例卵巢子宫内膜异位症患者血清中肿瘤标志物浓度。结果①上皮性卵巢癌组的CA125、CA199、HE4及LDH高于其他3组（P<0.008）；②4种肿瘤标志物中HE4诊断上皮性卵巢癌的敏感性为73.18%，特异性为98.89%，约登指数（Youden index）为72.07%，受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积为0.952，综合其他评价指标，可得出HE4的诊断能力最好；③联合检测组中CA125、CA199、HE4及LDH四项联合检测诊断上皮性卵巢癌的敏感性为97.73%，特异性为25.00%，ROC曲线下面积为0.973，其诊断价值最高。结论CA125、CA199、HE4及LDH 4项联合检测是诊断上皮性卵巢癌比较理想的肿瘤标志物组合，对卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断具有重要临床价值。

肿瘤标志物；联合检测；上皮性卵巢癌；诊断

Abstract:ObjectiveTo evaluate the clinical value of CA125,CA199,HE4 and LDH single and combined detection in epithelial ovarian cancer diagnosis.MethodsChemiluminescent microparticle immunoassay and enzyme rate assay were used to detect the serum levels of tumor markers,220 epithelial ovarian cancer patients,78 epithelial ovarian borderline tumor patients,120 ovarian mature teratoma patients and 162 ovarian endometriosis patients were detected.ResultsThe levels of CA125,CA199,HE4 and LDH in epithelial ovarian cancer group were significantly higher than other three groups(P<0.008).The sensitivity of HE4 in the diagnosis of epithelial ovarian cancer was 73.18%,the specificity was 98.89%,the Youden index was 72.07%and the area under the ROC curve was 0.952.HE4 was the best among four tumor markers when considered all evaluation indexes.The sensitivity of combined detection of CA125,CA199,HE4 and LDH was 97.73%,the specificity was 25%and the area under the ROC curve was 0.973.Combined detection of four tumor markers showed the highest diagnostic value.ConclusionsThe combined detection of CA125,CA199,HE4 and LDH is the ideal combination of tumor markers on epithelial ovarian cancer diagnosis,and has certain clinical value in benign and malignant ovarian tumors diagnosis.

Keywords:tumor marker;combined detection;epithelial ovarian cancer;diagnosis

卵巢癌（ovarian cancer）作为妇科常见的三大恶性肿瘤之一，病死率居首位，且其发病率有逐年增高趋势，而上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）约占卵巢癌的85%～90%，严重威胁着女性身心健康。卵巢癌的5年生存率与肿瘤分期有关，早期卵巢癌可高达70%～90%，而晚期卵巢癌仅为20%～30%[1]。由于卵巢癌的早期症状隐匿，缺乏有效的早期筛查手段，约80%的患者就诊时已为晚期，故早诊断、早治疗对卵巢癌的预后有极其重要的意义。临床上常将肿瘤标志物（tumor marker，TM）作为诊断及鉴别卵巢肿瘤良恶性的主要方法之一[2]，但肿瘤标志物单项检测的诊断价值有限，对肿瘤的筛查和辅助诊断存在一定的局限性，所以许多专家和学者都将肿瘤标志物的联合检测作为成为近年来研究的热点。本研究旨在通过对上皮性卵巢癌、卵巢上皮性交界性肿瘤、卵巢成熟性畸胎瘤及卵巢子宫内膜异位囊肿患者的糖链抗原（CA125、CA199）、人附睾蛋白 4（Humanepididymisprotein 4，HE4）及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的血清浓度进行检测，探讨这4种常用肿瘤标志物单项及联合检测在上皮性卵巢癌诊断中的临床价值，为今后的临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月-2015年12月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的卵巢肿瘤患者作为研究对象。所选患者均为初治病例，经影像学检查提示患有卵巢肿瘤，术后由组织病理学检查（金标准）确诊分组：上皮性卵巢癌组220例，卵巢上皮性交界性肿瘤组78例，卵巢成熟性畸胎瘤组120例，卵巢子宫内膜异位囊肿组162例。其中，卵巢癌组按照病理分型：浆液性腺癌152例，黏液性腺癌38例，透明细胞癌18例，子宫内膜样癌12例。按照FIGO分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期40例，Ⅲ期99例，Ⅳ期35例，分期不明13例。入选病例均排除妊娠和盆腔炎等妇科疾病，无其他部位肿瘤病史，无高血压病、糖尿病及肝肾功能异常等内科慢性病史。上皮性卵巢癌组年龄19～77岁，平均45岁，卵巢上皮性交界性肿瘤组年龄15～77岁，平均42岁，卵巢成熟性畸胎瘤组年龄14～75岁，平均41岁，卵巢子宫内膜异位囊肿组22～68岁，平均41岁，4组患者年龄差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 4组患者于术前2～3 d在空腹条件下抽取肘静脉血5 ml，送本院检验科进行肿瘤标志物浓度检测。

1.2.2 检测方法 所有血液标本置于未加抗凝剂的试管中，室温下静置30min，低速离心机以3000r/min离心10 min，分离血清并进行测定。采用化学发光微粒子免疫检测法检测CA125、CA199及HE4，采用酶速率法检测LDH。使用正规检测仪器及原装配套试剂，操作过程严格按照标准操作说明书进行。

1.2.3 结果判定 CA125≥35u/ml，CA199≥35u/ml，LDH≥240 u/ml，绝经前HE4≥70 pmol/L，绝经后HE4≥140 pmol/L判定为阳性。联合检测采用平行诊断实验即有一项检测为阳性即判定联合检测阳性。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，肿瘤标志物浓度水平的个体差异较大，呈非正态分布，用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，多组比较用秩和检验，两两比较用Mann-WhitneyU检验。诊断效能评价指标以敏感性、特异性、Youden指数、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比、Kappa值及ROC曲线下面积表示，用Z检验进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组肿瘤标志物浓度水平

上皮性卵巢癌组 CA125、CA199、HE4和 LDH浓度水平均高于其他3组，差异有统计学意义（P<0.05）。卵巢上皮性交界性肿瘤组HE4浓度水平高于卵巢成熟性畸胎瘤组及卵巢子宫内膜异位囊肿组，差异有统计学意义（P=0.000），而卵巢成熟性畸胎瘤组与卵巢子宫内膜异位囊肿组比较差异无统计学意义（P>0.05）。卵巢成熟性畸胎瘤组CA125浓度水平低于卵巢上皮性交界性肿瘤组和卵巢子宫内膜异位囊肿组，差异有统计学意义（P=0.000），而卵巢上皮性交界性肿瘤组与卵巢子宫内膜异位囊肿组比较差异无统计学意义（P>0.05）。卵巢上皮性交界性肿瘤组、卵巢成熟性畸胎瘤组、卵巢子宫内膜异位囊肿组3组间比较CA199及LDH浓度水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 肿瘤标志物单项检测对上皮性卵巢癌的诊断价值

上皮性卵巢癌组为观察组，卵巢上皮性交界性肿瘤组、卵巢成熟性畸胎瘤组、卵巢子宫内膜异位囊肿组为对照组，将肿瘤标志物单项检测结果与组织病理学检查结果进行比较，结果显示：①真实性：CA125和HE4的敏感性较高，分别为92.73%和73.18%；LDH和HE4的特异性较高，分别为99.17%和98.89%；阳性似然比从高到低排序为 HE4、LDH、CA125及CA199，分别为 65.93、46.00、1.72 合 1.03；阴性似然比从低到高排序为 CA125、HE4、LDH及 CA199，分别为 0.16、0.27、0.62 及 0.97；HE4 的 Youden 指数最高为72.09%，其次是CA125和LDH，最低是CA199为1.54%，差异有统计学意义（P=0.000），而CA125（38.84%）和LDH（37.35%）两者比较差异无统计学意义（P>0.05）。②可靠性：Kappa值从高到低排序为HE4、LDH 和 CA125，分别为 0.758、0.423 及 0.336，与金标准诊断结果比较，差异有统计学意义（P=0.000），CA199的Kappa值与金标准诊断结果比较差异无统计学意义（P>0.05）。③收益性：阳性预测值从高到低排序为HE4、LDH、CA125及CA199，分别为97.58%、96.55%、51.26%和38.58%；阴性预测值从高到低排序为CA125、HE4、LDH和CA199，分别为91.21%、85.78%、72.41%及 62.89%。④CA125、CA199、HE4和 LDH的ROC曲线下面积（A）与完全随机情况下获得的面积（AZ=0.5）比较差异有统计学意义（P<0.05）。其中，HE4的ROC曲线下面积最大为0.952，其次是CA125和LDH，CA199最小为0.572，差异有统计学意义（P=0.000），CA125和 LDH的 ROC曲线下面积均为0.873，两者比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2和图1。

2.3 肿瘤标志物联合检测对上皮性卵巢癌的诊断价值

上皮性卵巢癌组为观察组，卵巢上皮性交界性肿瘤组、卵巢成熟性畸胎瘤组、卵巢子宫内膜异位囊肿组为对照组，将肿瘤标志物联合检测结果与组织病理学检查进行比较，结果显示：①4项联合检测的敏感性优于6项联合检测，3项联合检测优于两项联合检测，而特异性则与之相反，其中，CA125、CA199、HE4和LDH 4项联合的敏感性最高为97.73%，特异性最低为25.00%。②联合检测组的ROC曲线下面积与完全随机情况下获得的面积比较差异有统计学意义（P<0.05），其中，CA125、CA199、HE4 及 LDH 4项联合的曲线下面积最大为0.973，CA125、HE4 2项联合的曲线下面积最小为0.954，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3和图2。

图1 CA125、CA199、HE4、LDH 单项检测诊断上皮性卵巢癌的ROC曲线

表2 CA125、CA199、HE4和LDH单项检测对上皮性卵巢癌的诊断价值

表3 CA125、CA199、HE4及LDH联合检测对上皮性卵巢癌的诊断价值

图2 CA125、CA199、HE4、LDH 联合检测诊断上皮性卵巢癌的ROC曲线

3 讨论

CA125是目前临床应用最广的肿瘤标志物，不仅与胃癌、乳腺癌及肺癌等恶性肿瘤相关[3-4]，许多研究显示，在50%～90%的卵巢癌患者中CA125检测呈阳性[5]，是卵巢上皮性癌尤其是浆液性癌的首选标志物，对卵巢癌诊断和病情监测有重要价值[6]，但CA125对卵巢癌特异性不高，在卵巢良性、交界性肿瘤及子宫内膜异位症中亦可有CA125升高[7]，同时CA125水平还会受到月经周期、炎症及结核等诸多因素严重影响[8-9]。本研究结果显示，上皮性卵巢癌组CA125浓度水平高于卵巢上皮性交界性肿瘤组、卵巢成熟性畸胎瘤组和卵巢子宫内膜异位囊肿组（P=0.000），卵巢上皮性交界性肿瘤组和卵巢子宫内膜异位囊肿组CA125也有不同程度的升高，但其升高水平低于上皮性卵巢癌组。CA125诊断上皮性卵巢癌的敏感性高达92.73%，特异性为46.11%，ROC曲线下面积为0.873，显示出较好的诊断价值（P=0.000），笔者的研究与国内外相关研究结果相符。本研究中CA125的Kappa值仅为0.336，表明CA125对上皮性卵巢癌的诊断一致性较低（P=0.000），可能与CA125在卵巢上皮性交界性肿瘤组和卵巢子宫内膜异位囊肿组有一定程度表达有关，因此，CA125准确诊断上皮性卵巢癌的能力仍有不足。

CA199通常作消化道恶性肿瘤的检测指标[10]，在胰腺癌和结、直肠癌患者血清中浓度升高，近年研究发现其在卵巢癌的诊断中也有重要价值，是诊断卵巢黏液性腺癌和透明细胞癌较为理想的指标，同时在卵巢交界性、良性肿瘤以及卵巢子宫内膜异位囊肿中有也有一定程度的表达[11-12]。本研究表明，上皮性卵巢癌组患者血清中CA199呈高表达并高于其他3组（P<0.008），而3组对照组间CA199水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。相关研究显示，CA199诊断卵巢浆液性和黏液性癌的敏感性分别为20.1%、78.2%，诊断卵巢黏液性癌优势明显[13]。本研究中，CA199诊断上皮性卵巢癌的敏感性为56.82%，与朱亚林等的研究结果相近[14]，但特异性仅为44.72%，ROC曲线下面积仅为0.572，诊断价值较差（P<0.05），低于候娟娟等的研究结果[15]，这可能与上皮性卵巢组中黏液性癌及透明细胞癌样本例数较少有关，说明CA199单独作为上皮性卵巢癌的诊断指标价值还不高。

HE4在上皮性卵巢癌组织中呈高表达，在肿瘤旁组织和良性肿瘤中呈低表达状态，因此HE4可作为区分卵巢肿瘤良、恶性的标志物，KALOGERA等的研究也表明，HE4对卵巢癌和其他卵巢良性疾病具有鉴别诊断的价值[16]。另外，HE4在浆液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌中的表达分别为93%和100%，是诊断浆液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌的一种新型肿瘤标志物[17-18]。国外文献报道，HE4诊断卵巢癌的敏感性与CA125相当，而特异性更高，特别是对于早期卵巢癌的诊断具有较大潜力[19-20]。本研究显示，上皮性卵巢癌组的HE4血清浓度水平高于其他3组（P=0.000），HE4诊断上皮性卵巢癌的敏感性和特异性都很高，分别为73.18%和98.89%，ROC曲线下面积为0.952，Kappa值为0.758，HE4在上皮性卵巢癌的诊断中显示出非常高的诊断价值和诊断一致性（P=0.000），笔者的研究与国内外研究结果相符[21-22]。

LDH表达增高通常见于心肌梗死、传染性单核细胞增多症、急性肝炎及淋巴瘤等疾病，卵巢恶性肿瘤生长时，血清LDH水平随着病情进展而升高，尤其到肿瘤晚期时升高明显[23]。近年来许多研究发现，卵巢癌血清LDH水平高于卵巢良性肿瘤，但早期卵巢癌LDH升高不明显，且不同病理类型的卵巢癌之间LDH增高水平无明显差异，表明LDH虽然有助卵巢良恶性肿瘤的鉴别，但对卵巢癌的早期诊断及病理类型鉴别诊断意义不大[24-25]。本研究显示，上皮性卵巢癌组LDH血清浓度水平高于其他3组（P=0.000），而3组对照组中仅有3例LDH升高。本文中LDH诊断上皮性卵巢癌的敏感性只有38.18%，特异性高达99.17%，且ROC曲线下面积为0.873，Kappa值为0.423，显示出LDH对上皮性卵巢癌的诊断具有较好的诊断价值和中度诊断一致性（P=0.000）。

本研究结果显示，CA125、CA199、HE4及 LDH 4项联合诊断上皮性卵巢癌的敏感性最高为97.73%，特异性最低为25.00%，这表明联合检测的敏感性随着联合项增加而提高，同时特异性却降低。肿瘤标志物4项联合检测的ROC曲线下面积为0.973，高于单项检测、两项联合检测及3项联合检测，这表明CA125、CA199、HE4及LDH 4项联合检测具有非常高的诊断价值。另外，笔者也发现，虽然CA125、CA199、HE4及LDH 4项联合的敏感性比HE4单项有优势，但特异性非常低，可能与CA125、CA199的假阳性率和LDH的假阴性率高有关，与同类研究结果相符。

综上所述，CA125、CA199、HE4 及 LDH 在上皮性卵巢癌组中呈高水平表达，血清浓度水平高于其他3组。其中，HE4诊断上皮性卵巢癌的敏感性及特异性均较高，且Kappa值>0.75，ROC曲线下面积>0.9，结合诊断实验的其他评价指标，如Youden指数、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比及阴性似然比来进行综合评估，可得出HE4诊断上皮性卵巢癌的能力最好，其次是LDH和CA125，而CA199的诊断能力较差。虽然CA125、CA199、HE4及LDH四项联合诊断上皮性卵巢癌的敏感性高达97.73%，ROC曲线下面积高达0.973，体现出极高的诊断价值，是比较理想的联合检测组合，但要注意的是由于联合检测在提高上皮性卵巢癌诊断的敏感性的同时也相应降低特异性，所以临床诊断时需排除假阳性，应用中应紧密结合临床表现，特别是影像特点及病理组织学检查综合加以判断[26]。

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Clinical value of commonly used tumor markers in epithelial ovarian cancer diagnosis

Xi-Yun Zhang,Patiman Mijit,Guzalnur Abliz
(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830011,China)

R737.31

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.013

1005-8982（2017）15-0062-06

2017-02-28

古扎丽努尔·阿不力孜，E-mail：gulnr@qq.com