大黄消痔栓直肠给药联合四环素片治疗纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎临床研究

易剑锋 叶蓁蓁 王新平 邢喜平 田洹 杨彦林

摘要：目的 探讨大黄消痔栓联合四环素片治疗纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎的临床疗效。方法 选取纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎患者120例，随机分为治疗组和对照组各60例。2组均停用抗感染药及其他相关制剂，进行饮食及生活干预。2组均予四环素片，每次1片，每日2次，口服。治疗组并予大黄消痔栓，每次1粒，每日1次，置入肛门3～4 cm。均10 d为1个疗程，连续3个疗程。观察2组临床疗效、主要症状改善时间及治疗前后美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数（NIH-CPSI），检测前列腺液（EPS）白细胞、卵磷脂小体数量、尿流率及肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-8水平。结果 治疗组总有效率为100.0%（60/60），对照组为83.3%（50/60），治疗组优于对照组（P<0.05）。治疗组骨盆疼痛、排尿症状、阴囊潮湿改善时间均低于对照组（P<0.05）。与治疗前比較，2组治疗后NIH-CPSI疼痛评分、排尿症状评分、生活质量评分及总分，EPS白细胞、TNF-α、IL-6、IL-8水平均降低（P<0.05），卵磷脂小体+++～++++者增多（P<0.05），尿流率提高（P<0.05）；治疗后治疗组NIH-CPSI疼痛评分、排尿症状评分、生活质量评分及总分，EPS白细胞、卵磷脂小体++++者及TNF-α、IL-6、IL-8水平与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 大黄消痔栓可提高四环素片治疗纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎的临床疗效，减轻前列腺炎症。

关键词：纳米细菌；Ⅲ型前列腺炎；大黄消痔栓；直肠给药

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.009

中图分类号：R277.573.3 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）08-0036-05

Clinical Study on Dahuang Xiaozhi Suppository Combined with Tetracycline in Treating Type Ⅲ Prostatitis Infected with Nano-bacteria YI Jian-feng1，2， YE Zhen-zhen1， WANG Xin-ping2， XING Xi-ping2， TIAN Yuan2， YANG Yan-lin2 （1. Clinical School， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China； 2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Dahuang Xiaozhi Suppository combined with tetracycline in treating type Ⅲ prostatitis infected with nano-bacteria. Methods Totally 120 patients of type Ⅲ prostatitis infected with nano-bacteria were randomly divided into treatment group and control group， with 60 cases in each group. Both groups were disabled anti-infective drugs and other preparations for diet and life intervention. Both groups received tetracycline， once a tablet， twice a day， orally. The treatment group received Dahuang Xiaozhi Suppository， once a capsule， once a day， placing in the anus 3–4 cm. 10 d was a treatment course， for 3 courses. The clinical efficacy， major symptoms improving time， NIH-CPSI， leukocyte count and ecithin corpuscles in expressed prostatic secretion （EPS）， urinary flow rate， and cytokine content of TNF-α， IL-6， IL-8， were evaluated. Results The total effective rate was 100.0% （60/60） in treatment group and 83.3% （50/60） in the control group， and treatment group was higher than the control group （P<0.05）. Pelvic pain， urinary symptom， and scrotum wet improvement time of treatment group were lower than the control group （P<0.05）. Compared with before the treatment， the NIH-CPSI pain scores， urinary symptom scores， life quality score， leukocyte count and TNF-α， IL-6， IL-8 content of EPS in both groups were significantly lower after treatment （P<0.05）， and the cases with lecithin corpuscles +++ – ++++ in both

基金项目：国家自然科学基金（81060304）；甘肃省中医药管理局科研课题（GEK-2015-63）；甘肃中医药大学附属医院科研及技术创新基金项目（2014年）

通讯作者：王新平，E-mail：lzyywxp@sina.com

groups significantly increased after treatment （P<0.05）. The urinary peak flow rate and mean flow rate in both groups were higher after treatment （P<0.05）. There was statistical significance in the scores of NIH-CPSI pain， urinary symptom and life quality， leukocyte count and TNF-α， IL-6， IL-8 content of EPS， and the cases with lecithin corpuscles ++++ between the two groups （P<0.05）. Conclusion Dahuang Xiaozhi Suppository can improve the efficacy of treating type Ⅲ prostatitis infected with nano-bacteria. Combining Dahuang Xiaozhi Suppository with tetracycline can reduce prostate inflammation， with obvious efficacy.

Key words： nano-bacteria； type Ⅲ prostatitis； Dahuang Xiaozhi Suppository； rectal administration

Ⅲ型前列腺炎病因复杂，发病机制尚不明确，通过前列腺组织活检及前列腺液（expressed prostatic secretion，EPS）细菌分离培养很难找到病原学证据，临床疗效多不理想。研究表明，患者前列腺组织存在炎症，EPS中细菌16SrRNA的检出率高达78.9%[1-2]，说明细菌感染可能是该病的主要病因。研究发现，纳米细菌与Ⅲ型前列腺炎关系密切[3-5]，四环素治疗有效[6]。但由于血-前列腺屏障和慢性炎症导致的前列腺周围瘢痕纤维化或脓腔周围纤维化的屏障作用，口服或静脉给药均无法使前列腺病灶内达到有效的药物浓度，疗效不显著，复发率高。结合前列腺特殊的解剖位置及外周血管结构，我们采用大黄消痔栓直肠给药联合四环素片口服治疗Ⅲ型前列腺炎，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月-2016年7月甘肃中医药大学附属医院Ⅲ型前列腺炎患者120例。采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组各60例。对照组60例，年龄35～51岁，平均（40.67±7.82）岁；病程12～42个月，平均（20.76±8.83）月。治疗组年龄34～50岁，平均（41.55±8.71）岁；病程12～40個月，平均（21.22±9.31）月。2组患者年龄、病程及治疗前美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数（NIH-CPSI）评分、EPS常规检查、尿流率、EPS细胞因子含量等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经甘肃中医药大学附属医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（2014版）》[7]，依据国际前列腺炎协作网和美国国立卫生研究院慢性前列腺炎协作研究网共同推荐的标准，即患者主要表现为长期、反复的骨盆区域疼痛或不适，持续时间超过3个月，可伴有不同程度的排尿症状和性功能障碍，严重影响生活质量；EPS/精液/前列腺按摩后尿液（VB3）细菌培养结果阴性。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准；②患者知情同意并自愿加入本研究；③EPS纳米细菌16SrRNA基因PCR检测阳性[8]。

1.4 排除标准

①尿路感染、精囊炎、良性前列腺增生、前列腺癌、神经原性膀胱、尿道畸形或狭窄及严重的神经官能症、前列腺肿瘤；②下腹、会阴、腰骶部的其他病变，如腹股沟疝、精索静脉曲张、附睾炎、直肠结肠疾病等；③过敏体质和对多种药物过敏者。

1.5 脱落标准

①用药期间有不良反应，不宜继续观察治疗者；②失访或资料不全者；③未按疗程要求用药或治疗期间使用其他药物及相关治疗者。本研究无脱落病例。

1.6 治疗方法

2组均停用抗感染药及其他相关制剂，忌辛辣、烟酒及刺激性食物，避免久坐、憋尿，避免受凉，加强体育锻炼，规律性生活，睡前温水坐浴10～15 min。

2组均予四环素片（250 mg/片，金花企业股份有限公司，批号101211～101215）1片，每日2次，口服。治疗组并予大黄消痔栓（1.5 g/粒，含大黄、槐角、黄芩、黄柏、五倍子、冰片，0.47 g原药材/粒。甘肃中医药大学附属医院制剂中心，批号131219、140731、151116），每次1粒，每日1次，置入肛门3～4 cm。均10 d为1个疗程，共3个疗程，疗程间停药2 d。

1.7 观察指标

1.7.1 美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数 参照文献[9-10]进行NIH-CPSI评分。①近1周经历的疼痛或不适部位：a.在直肠（肛门）和睾丸（阴囊）之间即会阴部（1分）；b.睾丸（1分）；c.阴茎头部（与排尿无关）（1分）；d.腰部以下，膀胱或耻骨区（1分）。②近1周所经历的事件：a.排尿时尿道烧灼感或疼痛（1分）；b.性高潮后（射精）或性交期间疼痛或不适（1分）。③近1周上述部位疼痛或不适的频率（0～5分）。④近1周疼痛或不适的平均程度（0～10分）。⑤近1周自觉排尿不尽的频率（0～5分）。⑥近1周排尿后2 h内又排尿的次数（0～5分）。⑦近1周上述症状影响日常工作的程度（0～3分）。⑧近1周考虑自己症状的次数（0～3分）。⑨在以后的生活中，如果上述症状持续，患者的感觉（0～6分）。其中①～④为疼痛评分，⑤⑥为排尿症状评分，⑦～⑨为生活质量评分，①～⑨评分之和为NIH-CPSI总分。

1.7.2 主要症状改善时间 治疗前后患者自我评价骨盆疼痛（会阴部、睾丸、腰部以下、膀胱或耻骨区等部位）、排尿症状（尿不尽感及尿频）、阴囊潮湿情况。患者第一次自觉症状较前好转或消失的时间为症状改善时间。

1.7.3 前列腺液镜检 治疗前后嘱患者排空二便，取胸膝跪位或侧卧屈膝位，经直肠前列腺按摩取EPS，计数EPS中白细胞及卵磷脂小体数量。

1.7.4 尿流率检测 治疗前后嘱患者检查前1 h饮水500 mL，待尿急时将检查细管放入膀胱，采用Ascend尿动力分析仪（美国Laborie公司）检测排尿量、尿流时间、尿流速度，记录最大尿流率和平均尿流率。

1.7.5 前列腺液细胞因子检测 治疗前后采用ELISA试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）检测EPS中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6及IL-8的含量。采用Thermo MK3全自动酶标仪（美国赛默飞世尔科技公司）在450 nm波长依序测量各孔的吸光度（OD值），以标准物的浓度为横坐标，OD值为纵坐标，绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度。

1.7.6 前列腺指检 治疗前后检查患者前列腺压痛及质地。参照《前列腺外科》[11]将前列腺压痛分为正常、轻度压痛、中度压痛、压痛明显难忍或触痛。治疗后压痛程度减轻者即为“改善”，无压痛者即为“压痛消失或正常”。前列腺质地以“鼻尖”硬度为正常，超过此程度为硬度增加。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]及NIH-CPSI评分方法[9-10]拟定。治愈：症状、体征消失或基本消失，NIH-CPSI总分减少≥95%；前列腺压痛消失，质地正常或接近正常；EPS检查连续2次以上正常。显效：症状、体征明显改善，60%≤NIH-CPSI总分减少<95%；前列腺压痛及质地均明显改善；EPS检查连续2次以上白细胞较治疗前减少≥60%。有效：症状、体征有所好转，30%≤NIH-CPSI总分减少<60%；前列腺压痛及质地均有所改善；EPS检查连续2次以上白细胞较治疗前减少30%～60%。无效：症状、体征均无改善，甚或加重，NIH-CPSI总分减少<30%或无变化；前列腺压痛及质地均无改善；EPS检查连续2次以上白细胞较治疗前减少<30%或无变化。

1.9 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组总效率为100.0%（60/60），对照组为83.3%（50/60），治疗组高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2 2组治疗后主要症状改善时间比较

治疗组骨盆疼痛、排尿症状、阴囊潮湿改善时间均少于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 2组治疗前后美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状积分指数评分及前列腺液白细胞比较

与治疗前比较，2组治疗后NIH-CPSI总分、疼痛评分、排尿症状评分、生活质量评分及EPS白细胞均明显降低（P<0.05）；治疗后治疗组上述指标均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组治疗前后EPS卵磷脂小体比较

2组治疗后的卵磷脂小体+++～++++者较治疗前增多（P<0.05），治疗后治疗组卵磷脂小体++++者多于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组治疗前后尿流率比较

2组最大尿流率、平均尿流率较治疗前增加（P<0.05），治疗后治疗组最大尿流率、平均尿流率高于对照组（P<0.05），见表5。

2.6 2组治疗前后前列腺液细胞因子比较

2组患者EPS中TNF-α、IL-6、IL-8均较治疗前下降（P<0.05），治疗后治疗组EPS中TNF-α、IL-6、IL-8的含量低于对照组（P<0.05），见表6。

3 讨论

纳米细菌感染可诱发前列腺慢性炎症及前列腺结石形成，是Ⅲ型前列腺炎发病的重要因素[5，13]。由于纳米细菌的矿化特性，以致很多抗生素难以发挥抗菌效应。体外研究发現，四环素能沉积在纳米细菌钙化的外壳上并穿透外壳发挥抗菌作用[14]。这一发现亦在动物实验[13]和临床研究[6，15]中得到了进一步证实。本研究结果显示，四环素片口服治疗纳米细菌感染致Ⅲ型前列腺炎的总有效率为83.3%，其对患者的症状及生活质量均有明显改善。TNF-α和IL-8是促炎性细胞因子，通过介导炎症细胞粘附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，促进炎症反应并形成慢性炎症；IL-6是抗炎性细胞因子，通过下调和抑制前炎性细胞因子合成及产生而抑制炎症反应，三者均参与前列腺炎症反应，与前列腺慢性炎症密切相关[16-17]。根据本研究治疗前后EPS中白细胞、卵磷脂小体及细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8检测结果，四环素片可有效控制患者的前列腺局部感染和炎症，改善EPS质量，提高EPS中卵磷脂小体数量，与上述研究的结论一致。但是，本研究中对照组的临床总效率明显低于另外2项临床研究[6，15]，考虑可能与纳入病例的病程较长有关，长期反复慢性炎症导致的前列腺组织纤维化可对治疗药物进入前列腺组织产生屏障作用[18]，因而影响了治疗效果。

血-前列腺屏障的存在、慢性炎症所致的前列腺组织纤维化及EPS的异常[18-19]，导致经口服和静脉给药途径很难使药物进入前列腺并保持有效的治疗浓度。Shafik A等[20-21]研究发现，泌尿生殖静脉丛与直肠下段痔静脉丛间存在2～6条痔生殖静脉交通支，这些交通支能将直肠回流的静脉血液单向输送到前列腺周围的泌尿生殖静脉丛。这一发现为经直肠给药治疗前列腺疾病提供了解剖学依据和新途径。刘建勋等[22]通过同位素示踪法发现，药物经直肠吸收迅速并在5 min后到达前列腺并富集，且至24 h仍维持一定水平。可见，经直肠给药可使治疗药物跨过血-前列腺屏障或炎症导致的纤维屏障直接通过直肠静脉和淋巴网进入前列腺内，从而发挥治疗作用。

慢性前列腺炎的中医病机主要为湿热瘀阻，依据中医“异病同治”原理，本研究在四环素片口服的基础上联合大黄消痔栓直肠给药，结果显示，治疗组整体疗效、症状改善、局部感染和炎症的控制、EPS质量的改善上均优于对照组，症状改善时间亦明显缩短，且症状评分的改善优于明爱民等[15]单独使用四环素治疗纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎的临床研究。

大黄消痔栓中大黄泻下攻积、清热泻火、止血、解毒、活血祛瘀，槐角清热泻火、凉血止血，黄芩清热燥湿、泻火解毒，黄柏清热燥湿、泻火解毒，五倍子敛肺涩肠、止血解毒，冰片清热解毒、消肿止痛、防腐生肌，可开窍通络，引药直达病所，促进药物渗透吸收。方中诸药合用，使湿热之邪得去，气血运行通畅，有形之邪得散，肿胀消除。研究表明，大黄消痔栓具有抗炎、消肿、镇痛、止血之效[23]。本研究显示，大黄消痔栓直肠给药可显著提高四环素片的疗效，有利于前列腺局部炎症的控制和消退，进一步显现了大黄消痔栓的功效，表明经直肠给药治疗前列腺炎的可行性。大黄消痔栓对前列腺局部炎症的控制及细胞因子的调控作用有效地解除了炎症刺激导致的膀胱颈、前列腺平滑肌及盆底肌痉挛，从而缓解骨盆区疼痛、降低尿道内压，亦加速患者骨盆疼痛及排尿症状的改善。此外，大黄消痔栓对前列腺炎症有效、快速控制，亦可改善炎症屏障的阻碍及EPS质量，有利于其他治疗药物进入前列腺并保持有效治疗浓度。

综上，大黄消痔栓直肠给药联合四环素片口服治疗纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎符合前列腺的解剖结构及该病病理改变和病原学特征，疗效显著。

参考文献：

[1] 庞自力，石理华.慢性非细菌性前列腺炎患者的前列腺液和前列腺组织中的细菌16SrRNA基因检测[J].临床泌尿外科杂志，2005，20（2）：98-100.

[2] HOCHREITER W W， DUNCAN J L， SCHAEFFER A J. Evaluation of the bacterial flora of the prostate using a 16S rRNA gene based polymerase chain reaction[J]. Journal of Urology，2000，163（1）： 127-130.

[3] ZHOU Z， HONG L， SHEN X， et al. Detection of nanobacteria infection in type Ⅲ prostatitis[J]. Urology，2008，71（6）：1091- 1095.

[4] SHOSKES D A， THOMAS K D， GOMEZ E. Anti-nanobacterial therapy for men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and prostatic stones：preliminary experience[J]. J Urol，2005，173（2）：474-477.

[5] SHEN X， MING A， LI X， et al. Nanobacteria：a possible etiology for type Ⅲ prostatitis[J]. Journal of Urology，2010，184（1）：364- 369.

[6] 李军，吕宏迪，明爱民，等.纳米细菌感染致Ⅲ型前列腺炎的临床治疗研究[J].实用医药杂志，2014，31（5）：389-391.

[7] 那彦群.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（2014版）[M].北京：人民卫生出版社，2014：435-445.

[8] 唐金元，周占松，沈学成，等.Ⅲ型前列腺炎纳米细菌快速检测方法研究及临床评价[J].第三军医大学学报，2011，33（6）：608-610.

[9] LITWIN M S， MCNAUGHTONCOLLINS M， JR F F， et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index：development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network[J]. Journal of Urology，1999，162（2）：369-375.

[10] NICKEL J C， NYBERG L M， HENNENFENT M. Research guidelines for chronic prostatitis：consensus report from the first National Institutes of Health International Prostatitis Collaborative Network[J]. Urology，1999，54（2）：229-233.

[11] 謝桐，吴阶平.前列腺外科[M].北京：人民卫生出版社，1983：136.

[12] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：168-172.

[13] 明爱民，沈学成，周占松，等.纳米细菌致Ⅲ型前列腺炎的实验研究[J].第三军医大学学报，2009，31（11）：1005-1008.

[14] CIFTCIOGLU N， MILLER-HJELLE M A， HJELLE J T， et al. Inhibition of nanobacteria by antimicrobial drugs as measured by a modified microdilution method[J]. Antimicrob Agents Chemother，2002， 46（7）：2077-2086.

[15] 明爱民，张新际，郭君毅，等.四环素治疗纳米细菌感染的Ⅲ型前列腺炎疗效观察[J].新乡医学院学报，2014，31（2）：125-127.

[16] 段志国，杨为民.慢性前列腺炎患者前列腺液中IL-2、IL-8及IL-10水平分析[J].中华男科学杂志，2005，11（3）：201-203.

[17] 叶海云，侯树坤，白文俊，等.慢性前列腺炎患者前列腺液IL-6和IL-8表达变化及意义[J].中华泌尿外科杂志，2003，24（4）：279-281.

[18] 汪建国，陈小敏.前列腺液pH值检测对慢性前列腺炎的诊断价值[J].中国基层医药，2008，15（4）：618-619.

[19] 余建华，章咏裳.慢性前列腺炎患者前列腺液pH和精浆渗透压的变化[J].华中科技大学学报：医学版，1992，21（4）：251-253.

[20] SHAFIK A. Anal submucosal injection：a new route for drug administration Ⅵ. Chronic prostatitis：a new modality of treatment with report of eleven cases[J]. Urology，1991，37（1）： 61-64.

[21] SHAFIK A， EL-MERZABANI M M， EL-AASER A A， et al. Anal submucosal injection：a new route for drug administration in pelvic malignancies. Part I. Experimental study of misonidazole distribution in serum and tissues， with special reference to urinary bladder. Preliminary report[J]. Invest Radiol，1986， 21（3）：278-281.

[22] 劉建勋，林成仁，王敏.前列安栓在体内的吸收与分布[J].新中医， 2000，32（4）：59-60.

[23] 赵高斯，张小元，徐基伟，等.消痔栓抗炎、消肿、镇痛、止血的药效作用研究[J].中医研究，2011，24（5）：27-29.

（收稿日期：2016-11-20）

（修回日期：2016-12-09；编辑：季巍巍）