三七总皂苷治疗脑血管疾病研究进展

宋达，魏鑫，袁云云，赵云丽，张祎，尚建华，

1.云南经济管理学院，云南 昆明 650106；2.中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室，云南 昆明 650201；3.昆药集团药物研究院，云南 昆明 650106；4.云南中医学院，云南 昆明 650200

三七总皂苷治疗脑血管疾病研究进展

宋达1，魏鑫2，袁云云3，赵云丽2，张祎4，尚建华2，3

1.云南经济管理学院，云南 昆明 650106；2.中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室，云南 昆明 650201；3.昆药集团药物研究院，云南 昆明 650106；4.云南中医学院，云南 昆明 650200

三七具有化瘀止血、消肿止痛等功效，三七总皂苷为其主要有效部位，主要成分包括人参皂苷 Rb1、Rg1、Re、Rd 及三七皂苷 R1 等。以三七总皂苷为药用物质基础的注射剂已成为治疗心脑血管疾病中药注射剂的主要品种，临床疗效确切。本文综述三七总皂苷治疗脑血管疾病的药理作用、临床应用及不良反应的研究进展，为深入研究及临床应用提供参考。

三七总皂苷；三七；脑血管疾病；中药；综述

三七为五加科植物三七 Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 的干燥根和根茎，具有化瘀止血、消肿止痛等功效。三七总皂苷（PNS）为三七的有效部位，其主要成分包括人参皂苷 Rb1、Rg1、Re、Rd 及三七皂苷 R1等，在临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗[1-2]。近年药理研究表明，PNS 能有效修复和治疗脑缺血所引起的大脑损伤。本文就近年来对 PNS 治疗脑血管疾病的药理作用、临床应用及其不良反应的研究进展综述如下。

1 药理作用

PNS治疗脑血管疾病的药理作用复杂，主要有抑制血小板聚集、抗血栓形成、降低血液黏度、增加组织血流供应、改善微循环及能量代谢等作用，能阻滞钙离子通道、减轻脑水肿、保护脑组织和心肌、抗心律失常和休克等[3-5]。

1.1 清除自由基及抗氧化应激

缺血性脑卒中后氧化应激反应在脑损伤中具有重要作用，氧化剂除能氧化大分子导致细胞损伤外，还涉及信号通路异常、细胞凋亡及线粒体功能障碍，大量氧自由基在脑局部缺血期间生成，并参与炎症反应过程；内皮细胞产生的一氧化氮（NO）可舒张血管、抑制血小板，在缺血过程中保护脑组织，但由脑实质神经元释放的NO则会产生不良反应，通过介导谷氨酸兴奋毒性[6]，与氧自由基作用形成过氧化亚硝基阴离子，使脂质过氧化作用增强。清除多余自由基，保护半影区神经细胞免受攻击被认为是脑缺血的一种有效治疗策略。PNS具有较强抗氧化应激能力，可有效清除自由基，使机体总抗氧化能力（T-AOC）升高。而 T-AOC 不仅能精确地反映机体的抗氧化状态，还可间接评价氧自由基的活性。研究表明，PNS提高缺血后脑组织 T-AOC 能力主要来自人参皂苷 Rg1、三七皂苷 R1，具抗组织氧化、促进脑缺血活性氧自由基的清除等作用[7]。周小爽等[8]建立小鼠局灶性脑缺血再灌注模型并检测相关蛋白的表达，探讨三七的保护作用及机制。结果表明，PNS 和人参皂苷 Rg1、Rb1 及 Rg1/Rb1 能减少脑缺血梗死面积和对抗脑缺血所引起的运动功能障碍；其机制是人参皂苷 Rg1、Rb1在海马组织中有效对抗脑缺血再灌注所引起的氧化应激，抑制半胱氨酸蛋白酶-3 活性，从而抑制细胞凋亡、诱导热休克蛋白 70表达、恢复蛋白激酶 B 信号通路。

1.2 抑制炎症因子

脑缺血将导致复杂的炎症级联反应，以中性粒细胞和巨噬细胞的浸润、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化为主。其中中性粒细胞是固有免疫细胞的主要分泌和吞噬细胞，缺血后黏附于缺血部位的脑血管内皮细胞，在 30 m in 至数小时内浸润脑组织，引发急性炎性反应[9]。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在血管内皮细胞中表达较强，具有介导细胞间黏附作用，脑缺血后 ICAM-1 表达上调，中性粒细胞进入缺血区脑组织，引起一系列炎症反应，导致脑水肿和组织坏死。而PNS 能明显降低急性脑梗死患者血清中异常升高的ICAM-1 水平，阻断中性粒细胞浸润脑组织，从而抑制炎症反应，保护脑组织。

脑缺血时血管周围的巨噬细胞产生促炎性细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-12、IL-23、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），趋化因子和活性氧（ROS），从而推动了炎性细胞的浸润及相关炎性反应[10]。PNS 可通过抑制 TNF-α、IL-1β 表达，减少 TNF-α、IL-1β 的信号传递，降低 ICAM-1 及 IL-8 的含量，从而抑制中性粒细胞黏附、聚集及在脑组织中的浸润。而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 的表达，可在降低中性粒细胞浸润同时降低巨噬细胞浸润，并促进神经功能的恢复[11]。刘俊伟等[12]研究表明，人参皂苷 Rb1 能下调IL-1β 的表达，有效缓解大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。与巨噬细胞不同的是，小胶质细胞是中枢神经系统固有免疫细胞。脑缺血时小胶质细胞可产生过氧化物、TNF-α、炎性细胞因子、ROS 等神经毒性物质，同时上述物质又是小胶质细胞分泌的激活物，如此加剧了脑缺血引起的损伤。与其他炎性细胞一样，星形胶质细胞缺血时被激活，产生 TNF-α、趋化因子、诱导型一氧化氮合酶（iNOS），使脑缺血炎症反应和脑梗死体积增加。PNS 可通过阻断 iNOS 释放并激活核因子-κB、提高环氧合酶-2 水平、抑制小胶质细胞活化，从而发挥其神经保护作用[13]。

1.3 阻滞钙离子通道

脑缺血时细胞内钙离子急剧增加，并激活多种蛋白水解酶，造成细胞溶解、死亡。PNS能阻断去甲肾上腺素所致的钙离子内流，减轻细胞内钙超载，从而降低血管阻力、增加脑血流量、改善神经元损伤。有研究表明，PNS能降低海马区神经元内钙离子浓度，减轻线粒体内钙离子超载，抑制线粒体膜通透性异常升高、渗透性转化孔开放及线粒体膜电位下降，从而维持线粒体的正常生理功能[14]。谷氨酸为钙离子通道的配体，人参皂苷 Rg1 可抑制缺血时神经细胞释放谷氨酸，抑制脑缺血后钙离子通道开放，从而减少钙离子内流和神经元钙超载[15]。

1.4 改善微循环及能量代谢

脑缺血首先导致脑微循环障碍、血流量降低，继发脑能量代谢障碍，导致脑组织坏死及神经功能障碍。缺血、缺氧时脑组织中糖降解增强、乳酸堆积、细胞中毒、线粒体钙离子超载，线粒体膜通透性异常升高、渗透性转化孔开放及线粒体膜电位下降，无法维持正常生理功能，进一步加重细胞损伤。大量自由基也可破坏线粒体的呼吸功能，使能量生成障碍。因此，挽救“半暗带”、重新建立缺血区微循环、保护线粒体功能、提高能量代谢、缩小梗死面积具有重要意义。PNS 能维持线粒体的正常生理功能[16]，促进血管新生[17]，下调脑含水量、血浆纤维蛋白原含量[18]，达到治疗目的。人参皂苷 Rb1 能增加脑组织腺嘌呤核苷三磷酸、二磷酸腺苷、磷酸腺苷含量，增强脑组织GLUT3 基因和蛋白表达，改善脑缺血再灌注损伤后脑组织能量代谢，从而促进脑缺血组织对能量物质的利用[19]。

缺氧诱导因子-1α 被认为是缺血性脑卒中的治疗靶点，涉及细胞凋亡、能量代谢、血管新生等，对药物研发具有重要意义。徐士欣等[20]观察 PNS 对脑缺血再灌注损伤大鼠的血脑屏障损伤相关蛋白缺氧诱导因子表达的影响，结果表明，PNS对短暂性大脑中动脉闭塞模型缺血再灌注损伤神经元有保护作用。

2 临床应用

2009－2011 年某医院心脑血管类中药注射剂应用情况表明，PNS 制品血塞通和血栓通连续 3年总用药金额最高，其中 2011 年血塞通用药金额排名第一；血塞通和血栓通连续 3 年总用药频度第一，其中 2010年和 2011 年血塞通总用药频度排名均进入前三[21]。表明 PNS 制品已广泛应用于临床。

2.1 脑梗死

程丽波[22]采用血塞通软胶囊治疗脑梗死恢复期患者，痊愈率明显优于对照组。对某卫生服务中心2008－2011 年急性短暂性脑缺血患者分析发现，血塞通治疗组血浆 IL-6 和 TNF-α 浓度明显低于常规治疗组，表明血塞通注射液可通过抑制炎症反应改善短暂性脑缺血患者的神经功能[23]。曲东显[24]采用血塞通治疗急性脑梗死患者，疗效确切，能有效改善患者生活质量，降低死亡率。

2.2 脑出血

陈峰等[25]采用血塞通治疗急性高血压脑出血，结果表明，静脉滴注血塞通联合内科常规治疗可明显减轻患者脑水肿、改善脑循环，促进神经功能恢复、加快血肿吸收，未引起再出血，无明显不良反应，其疗效优于单纯内科常规治疗。高科全等[26]采用静脉滴注血塞通注射液联合常规治疗，观察脑出血患者情况，结果表明，血塞通对血肿吸收和减轻周围水肿均有明显改善作用。杨金凤等[27]观察血塞通（冻干粉）治疗脑梗死、改善神经功能情况，结果表明，血塞通用于缺血性脑血管病疗效确切，且无明显不良反应。

3 不良反应

PNS制品因其疗效显著而广泛应用于临床，但其成分具有复杂性，且具有刺激性和溶血性[28]，可引起溶血反应，为 PNS 类注射剂临床应用的最大障碍。此外，纯度低、杂质多、质量标准难控制都是可能导致 PNS 制品不良反应的重要因素[29]。

PNS制品不良反应累及身体各个系统，主要包括皮肤及其附件损伤、全身性损伤、中枢及外周神经系统损伤、呼吸系统损害、胃肠道损害。其中以皮肤及其附件损伤最为常见，临床表现为皮疹、瘙痒、红斑疹、荨麻疹、水疱等；全身性损伤的临床表现为寒战、抽搐、苍白、水肿、发热、虚汗、乏力不适及过敏性休克等；中枢及外周神经系统损伤的临床表现为头晕、头胀痛、肢体麻木、嗜睡、意识模糊等；呼吸系统和胃肠道损害的临床表现为胸闷气促、恶心呕吐、胃肠胀气等。此外，PNS制品的不良反应还偶见与临床适用症相关的心脑血管系统损伤[30-32]。陈亚媚[33]对 1994－2008 年 PNS 制品不良反应研究表明， 103例患者中，年龄＞60 岁的患者不良反应发生率最高（41.7%）；主要临床表现为药疹（50.5%），其次为过敏反应（20.4%）及过敏性休克（9.7%）。何梦静[34]分析 PNS 制品不良反应发生原因，认为与 PNS 制品的主要适应症及患者生理特点相关性较大。PNS制品主要治疗的心脑血管疾病多发于老年患者，而老年患者生理机能减退且存在不同程度的脏器功能衰退，因此使用PNS制品出现不良反应概率大。

4 展望

PNS具有广泛的药理作用，能清除自由基及抗氧化应激、抑制炎症因子、阻滞钙离子通道、改善微循环及能量代谢等，对缺血性脑血管疾病具有较好的治疗效果，临床应用广泛，但其注射剂的不良反应不容忽视。PNS 注射剂是以三七为原料制成的，具有注射剂生物利用度高、作用迅速、疗效确切等特点。但由于成分复杂，有效成分和杂质的含量难以严格控制，且具有作用于多靶点的特点，可能引起不良反应。因此，明确注射剂成分及含量，达到质量可控是提供其安全性的有效途径。目前，关于 PNS 及其单体成分的药理活性研究报道较多，但对其活性成分配比的安全性和有效性研究较少，故在保证有效性的前提下，简化 PNS 注射剂成分配比以提高安全性，具有重要的临床意义。

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Research Progress in Treatment of Cerebral Vascular Disease by Panax Notoginseng Saponins

SONG Da1, WEI Xin2, YUAN Yun-yun3, ZHAO Yun-li2, ZHANG Yi4, SHANG Jian-hua2,3(1. Yunnan College of Business Management, Kunming 650106, China; 2. State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources of West China, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201, China; 3. Institute of Drug Research of Kunming Pharmaceutical Group, Kunming 650106, China; 4. Yunnan University of TCM, Kunming 650200, China)

Notoginseng Radix et Rhizoma has the efficacy of dissolving stasis and hemostasis and reducing swelling and easing pain. Panax notoginseng saponins (PNS) is the main active component of Notoginseng Radix et Rhizoma, and the main components include ginsenoside Rb1, Rg1, Re, Rd and notoginsenoside R1. Injections With PNS as the medicinal material basis have become main TCM injections for the treatment of cerebral vascular diseases, With confirmed clinical efficacy. This article reviewed the research progress in pharmacological effects, clinical application and adverse reactions of PNS in treatment of cerebral vascular disease, With a purpose to provide references for further research and clinical application.

panax notoginseng saponins; Notoginseng Radix et Rhizoma; cerebral vascular diseases; TCM; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.032

R285；R277.73

A

1005-5304(2017)08-0129-04

2016-10-27）

（

2016-11-22；编辑：向宇雁）

云南省科技计划项目(2016FD053)；云南经济管理学院科学研究基金（2015 年）

尚建华，E-mail：826355326@qq.com