无菌药品工厂的卓越管理

文/ 李树德

生产现场

无菌药品工厂的卓越管理

文/ 李树德

无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染——生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

无菌药品应当尽可能进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：（1）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；（2）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；（3）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个批次灭菌设备中抽取。

无菌药品，是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价。因此，“无菌”的概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

质量体系GMP要可靠地达成质量目标，应有经过全面设计和正确实施的质量保证系统，该系统涵盖药品优良制造准则与质量管理，它应完全文件化，且要监视其效果。质量保证系统的所有部门，应适当配置称职人员，也要有合适且足够的厂房、设备与设施。对于制造许可的持有者以及被授权的人员，须负法律责任。

无菌制剂生产过程所需关注的特别事项：（1）生产环境: 洁净区、人员；（2）药液制备和过滤；（3）药液除菌过滤前的微生物负荷；

本文作者系百济神州商务制药公司项目总监。（4）过滤器完整性测试和验证；（5）生产设备和内包装材料的准备和灭菌；（6）灌装过程；（7）无菌工艺过程验证；（8）隔离器，BFS吹灌封技术，大批次产品生产时的特别注意事项。

《安全有效》和《质量稳定》是对无菌药品的基本要求。对于无菌药品的意义，就是持续有效的无菌控制。根据FDA 数据，无菌药品的不良反应绝大多数来自非最终灭菌工艺的无菌药品。根据FDA 的执法公开信息，FDA 向某生物公司发出Form 483警告信，指出该公司在若干方面违反美国FDA 的cGMP：（1）未能建立和遵守关于防止微生物污染确保产品无菌的规程，某年有多个疫苗批次的内毒素超出趋势；（2）未能恰当地控制纯化水中的微生物负载和内毒素波动；（3）未能恰当控制生产过程的生物负载和内毒素，即使是在多次整改后，工艺过程仍持续多次造成生物负载和内毒素超标的结果。

根据CFDA国家食品药品监督管理总局发布的《关于某三家药品生产企业违法生产某无菌产品的通告，CFDA 的执法向公司发出信函，指出该公司在若干方面违反CFDA的GMP：（1）实验室数据可靠性问题：a.双光束紫外分光光度计工作站无权限设置，可修改电脑系统时间，无审计追踪功能，使用日志无备份、无历史记录；b.编造、修改批检验记录。滴眼液中间体同一批次产品出现多个检验记录；批次检验记录查无实际生产记录；多个批次检验记录的创建时间间隔极短，检验时间有重叠；c.涉嫌实验数据造假。滴眼液中间产品含量测定项目中，对照品图谱的7个色谱峰保留时间、理论板数完全一致；（2）生产管理问题：a.涉嫌批生产记录造假。液体车间 D 生产线，共生产诺氟沙星滴眼液1 批、酞丁胺滴眼液2 批、色甘酸钠滴眼液5 批，其中多个批次的生产工序时间重叠，批生产记录中相关设备与使用台账不符，原辅料配料/核料单与库房领料单不符，岗位人员签名与人员考勤记录不符。b.涉嫌验证数据造假。液体车间D 生产线培养基无菌模拟灌装试验与个别产品批生产记录时间重叠，如培养基无菌模拟灌装试验再验证报告中，灌装机A 级层流尘埃粒子在线监测时间分别与珍珠明目滴眼液和硫酸新霉素滴眼液的灌装时间重叠；（3）质量控制与质量保证问题：a.涉嫌擅自改变生产工艺；b.质量受权人和质量管理人员不能正确履行岗位职责。

中国新版GMP 实施以后，中国在灭菌药品生产方面的硬件普遍提升，使用了包括隔离器（ISOLATORS）和无菌屏障系统（RABS）在内的无菌灌装线。但是，由于无菌药品放行检验无菌度仅凭有限取样的高风险，在具备良好硬件设备的基础上，还需要进行完善的工艺验证（包括培养基灌装模拟）和微生物监测控制，只有硬件和软件的紧密结合，才能充分保证无菌药品的无菌度。因此无菌药品的生产要求采取“基于科学”（先进的工艺设备和和科学的工艺）和“基于风险”（工艺验证和微生物控制均需要依据风险评价）的现代质量管理的方式来保证产品的安全有效和质量稳定。目前包括美国FDA-cGMP、EU-GMP、中国GMP、WHOGMP、PIC/S-GMP、ICH 在内的各个国家和药品国际组织均要求在无菌药品生产中实施严格的“基于科学、基于风险”的质量管理方式。

近代以降，中国社会对于儒家思想的态度经历了翻天覆地的变化，而关于孔孟等儒家之“武”却始终未引发足够的重视。郭沫若《十批判书》说孔子“是文士，关于军事也没有学过”[13](P93)，冯友兰在《儒家论兵》中也说到：“有些人看见这个题目，也许就要呵呵大笑。他们心里想儒家是讲仁义礼乐底人，怎么也能谈兵？”[14](P597)近几十年来的当代中国文化，对于体育、军事、身体素质、实践能力的重视也仍远远不够。即便《论语》《孟子》中已经足够明确地表达了孔孟的“武德”观念，也已被我们的阐释传统和大众文化过滤掉，而常常将古圣先贤想象为“十指不沾阳春水”以及袖手清谈的“道德花瓶”。

对产品质量有影响的因素

目前有众多药企，生产许多的无菌药品。也有不少药企，在美欧等高端市场注册上市无菌药品；在美欧高端市场，药品不良反应的监管度和关注度更高更严格。因此，提升高风险的无菌药品的质量保证，可以保证病人用药安全。无菌药品进入市场，需要的不仅仅是成本优势，更需要可靠和恒稳的无菌质量保证、无菌药品工艺验证和微生物控制的培训解读，如何理解和实施“基于科学、基于风险”的药品质量管理原则。

质量风险管理是一种用于产品质量风险评估、控制、交流与审核的质量管理综合行为。国外一些制药企业率先将其应用到药品生产中。美、欧等国的药品监管机构相继出台药品风险管理指南。我国推出的GMP 修订版，也将风险管理的理念融入到药品的GMP管理中。

质量风险管理的目的是为了使风险降低至可接受水平，它是通过不断的“认识—实践—总结”的循环过程持续地改进生产流程，以此达到减少甚至最终消除产品质量隐患的目的。欧盟定义的药品风险管理体系是指一套药物警戒机制和干预措施，用于证实、标记、阻止或使药品的相关风险最小化，并评估这些干预措施的有效性。

产品质量管理理念

美国食品药品监督管理局（FDA）曾指出：在药品的生产管理领域，它已经落后于食品工业。目前国际上采用了GMP、卫生管理规范（GHP）和危害分析和关键控制点（HACCP）等措施来保证食品质量。而在我国，对于大多数制药企业来说，风险管理尚属发展阶段。

药品的生产是一项系统工程，其风险控制涉及的范围广，诸如产品的开发设计、生产所用的物料、公用设施设备、生产制造工艺、质量管理与控制过程、人员等。不同厂家即使生产同一品种，由于硬件及管理等方面存在差异，影响产品质量的风险因素也会有很大差别，不管

如何，进行质量风险评估均需从生产的整个环节进行分析，通过全面考虑筛选出关键因素。

针对药品质量进行风险分析、控制的方法有很多种，目前用到的有：危害分析和关键控制点（HACCP）、初始危害因素分析（PHA）、失败模式影响因素分析（FMEA）、危害与可操作性研究（HAZOP）、失败因素的树形图分析（FTA）等多种。

HACCP风险控制方法的实施方式如下：列出注射剂从开始投料生产到产品最终放行全过程的每一步所有可能发生的危害。即对物料、生产过程、公用设施及生产设备等一切可能影响产品质量的环节及因素进行分析，将所有找到的危害列成一张清单，之后，根据这些危害的严重性和可能发生的概率决定哪些危害需要列入风险评估计划当中。

在注射剂的配制过程中，常用的关键控制限度包括温度、压力、时间、pH、设备运行参数等。关键控制限度的设定要基于科学论断和历史数据。通过进一步完善质量监控体系，对生产的全过程进行监控。对监控过程中发现的关键控制点的运行状态发生偏离时及时采取纠偏措施。要正确实施纠偏，必须有预先的纠偏预案。

实施FMEA的质量风险控制管理步骤如下：（1）建立技术团队。建立高素质的技术团队，负责风险管理工作；（2）提出的可能存在的质量影响因素。通过收集已知的、曾经存在过的质量信息或通过技术团队集思广益提出的可能存在的质量影响因素来实行。如：所出现的不符合质量标准的产品；生产过程中不符合已有质量标准的中间产品；设备运行过程出现的不正常事件；软件管理出现的问题。也可将新近出现的因素随时加入到上述风险管理的影响因素中；（3）对风险因素进行评分。风险级别排序值（RiskPriority Number，RPN：S×P×D），对确立的风险因素按照其严重性（S）、出现的可能性（P）及可监测性（D）进行评分；（4）风险的控制措施。当RPN 超过规定大小，则需采取风险控制措施。措施实施的优先级别依照RPN 的大小来决定，RPN 越高，越需优先采取控制措施；（5）风险控制措施实施一段时间后，应重新评价风险因素对产品质量的综合影响力（残余影响力），即采取控制措施后的RPN大小；（6）风险控制措施实施一段时间后，应重新评价风险因素对产品质量的残余影响力，即采取控制措施后的RPN 大小。评估上述残余影响力是否可接受。

注射剂可能涉及到的风险因素：对注射剂进行质量风险控制管理，无论是采用HACCP法还是FMEA法，实施过程中需考虑的风险因素有很多方面。风险因素：生产环境是否定期监控；净化空调系统是否处于良性运作状态；各类空间洁净指标（尘埃粒子、浮游菌或沉降菌）是否处于安全范围内；生产过程，洁净指标动态监控的执行情况及监测结果。洁净生产区域清洁与消毒；生产现场的清洁与消毒；生产设备的清洁与消毒；工艺制水系统的清洁与消毒；直接接触药品的内包装材料（输液瓶、胶塞等）清洗是否达到规定的洁净度。上述各项清洁消毒措施实施后，要确认在下次生产时，各项清洁消毒措施是否在有效期内。

设备方面的风险因素包括：（1）设备的定期维护和校验；是否定期再验证；关键生产设备是否保证在使用时校验和再验证的有效期内；（2）设备是否存在设计不合理的地方；发现缺陷是否及时改进；（3）设备是否处于功能完好状态，有无存在临时性功能故障影响正常生产继而危及产品质量的情形；（4）公用设施的完整性。如：净化空调系统；工艺用水系统（贮罐、管道、包括水过滤设备及空气呼吸口的定期清洗、消毒，滤器完整性检测）；压缩空气系统；保护性氮气供应系统；纯蒸汽发生器等；（5）产品最终灭菌系统：输液灭菌柜的功能完好性及灭菌性能的稳定性。

人员因素产生的风险包括：（1）员工的差错。技能或经验缺乏所致差错；违反操作规程所致差错；对生产过程本身的认识存在误解所致的人为差错；（2）培训的实施情况。员工是否经上岗前的培训，完全懂得岗位操作；员工的操作是否规范，有无因操作失误而给产品质量带来风险的可能性存在（如混药，或未灭菌品混入已灭菌品中等，设置灭菌参数出错或更改灭菌条件等人为失误）；进入车间洁净区是否按要求洗手、更衣、消毒等。

原辅料及包装材料存在的风险包括：（1）辅料的生物指标符合性（微生物限度、热原或细菌内毒素）。包括投产所用的注射用水的化学及生物学指标的符合性；（2）产品包装的完整性。有无因包装破损使得产品遭受外界污染的现象。如包装自身的原因，生产环节有无影响产品包装完整性的因素（如设备运行过程给包装造成损坏等）。

生产过程中可能存在的风险包括：（1）洗瓶机洗瓶效果。毛刷的对正性；洗瓶机的冲水压力；碱液的浓度和压力；（2）洗瓶机洗瓶效果。精洗机的冲水压力(纯化水及注射用水)、水柱的对正性；（3）灌装机的清洗效果。纯蒸汽的灭菌效果；灌装各部件的放置时间；（4）瓶塞的清洗效果。瓶塞的洁净度（可见异物）、生物负荷；（5）保护性气体（高纯氮）。气体纯度、压力、尘埃粒子及微生物指标的符合性；（6）轧盖机的轧盖效果。轧盖力的大小能否保证包装的完好性（轧盖力是否适中，能保证轧盖的松紧度达到理想状态，但又不影响外观，不对轧盖后的输液瓶口的完好性造成影响）；（7）输液灭菌柜灭菌效果。产品的装载形式、灭菌时的工作压力、灭菌温度及时间（F0 值）、灭菌前药液的生物负荷；（8）灭菌前后产品的隔离。产品灭菌前后的标记、有效的隔离措施；（9）配制罐、高位槽及药液输送管路等。在线清洗所用的清洗液温度、压力、清洗时间及在线灭菌的温度、蒸汽压力、灭菌时间；（10）灌装间百级区。浮游微生物数量、悬浮粒子数。

无菌生产中最基本的关键要素：（1）GMP 对无菌药品生产的基本要求；（2）与无菌生产相关活动的HVAC系统；（3）不同的灭菌方法的选择；（4）无菌生产和控制过程中的质量保证。

对无菌产品的GMP要求：（1）在洁净区内生产；（2）通过缓冲间进入的人流、物流；（3）操作隔离区：内包装材料的准备、产品制备、灌装；（4）洁净级别；（5）过滤过的空气。

无菌生产的环境卫生：（1）洁净区：频率、SOP；（2）消毒剂：定期更换、监测微生物污染、稀释、储存和加满；（3）熏蒸监测：微生物和微粒。

质量保证（QA）体系贯穿于药品质量形成的全过程，是确保企业科学、规范的管理所有影响药品质量的活动，进而生产出安全、有效药品的核心保障。药品GMP是质量保证体系的重要组成部分，通过对企业生产和质量管理等活动实施规范化管理，使企业能可靠、持续的生产出符合要求的药品。

质量控制（QC）是药品GMP有效实施的关键部分，主要以取样、质量标准及检验等内容为主，同时涵括了组织机构、文件系统和产品批准放行等内容。作为质量控制活动的主要载体，检验实验室通过规范的取样、科学的标准、明确的检验结果，为质量控制的决策制定提供有力、直观的支撑，是质量控制活动的核心。因此，检验实验室管理水平是企业实施药品GMP，建立有效质量保证体系，及时发现潜在质量问题，阻止不合格药品流入市场，保证药品安全有效的关键因素。

QC检验实验室检查要求和方法。美国FDA规定：药企检验实验室至少每两年接受一次专门的、综合性的cGMP检查。为确保实验室检查的效果，美国FDA会组织具备专业知识和丰富经验的药检专家实施现场检查。检查组对实验室原始数据及实验规程、方法和设备（包括其维护和校准）以及方法验证数据进行考察，从而对实验室的运行情况、工作人员的技术能力和实验室全面质量控制的过程做出综合评价。检查组还关注标准操作规程是否全面、恰当，是否符合检验项目的要求，实验操作是否符合规程。此外，检查组还检查色谱和光谱数据以考察产品杂质的控制情况；检查不成熟的实验技术以及仪器缺乏校准的情况；检查不合格产品批次、重新检验的批次、退货批次、返工批次、不合格但又被放行的批次的相关检验情况。

实验室检查的重点。美国FDA制定了专业性和针对性强的检查内容，包括：不合格的检验结果、不合格产品、复验、重新取样、分析结果的平均值计算、混合取样及检验、微生物检查、实验室原始记录及相关文件、实验室的标准溶液、方法验证、仪器与设备、原料分析、中间实验（生产过程中半成品的检验）、稳定性试验、生成实验数据的计算机系统、实验室管理等。

计量认证和实验室认可的基本目的均为规范实验室的管理，保证实验室检验能力及检测结果的客观公正性，确保出具的数据真实、准确、可靠。二者实施的主要依据均为《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025），在确保建立完善质量体系的前提下，强调以科学的组织形式，明确程序及执行过程的规范化和标准化，并确保检验资源的合理配置和供应，实现管理和技术上的统一。

药品检验所实施计量认证和实验室认可，有利于建立完善的质量管理体系，将质量目标分解到各个层级和个人；明确和细化了各级人员的职责和权限，促进了检验和管理工作规范化、程序化；确保了实验室具备良好的工作环境，配置与所开展的检验项目相适应的仪器设备，并加强对仪器设备管理等；有利于检验机构全体人员切实转变观念，增强质量意识，自觉执行文件，不断提高综合素质；有利于促进检验工作的持续改进和不断完善，使质量管理活动进入良性循环，有效的规范管理。

环境

无菌药品生产企业，在生产车间核心区域监测到微生物污染物，说明药品无菌生产过程存在微生物污染的安全隐患。为避免人源性微生物污染带入药品生产车间，各国《药品生产质量管理规范》(Good Manufacturing Practice,GMP)均要求从事药品生产的人员必须经过培训，严格按照无菌操作进行更衣、清洁和消毒工作。